2023 Fiscal Year Research-status Report
多孔性ヤヌス微粒子による経口核酸デリバリーの最適化と吸収過程の局所モデル化の試み
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22K12828
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| Research Institution | Osaka Ohtani University |
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Principal Investigator |
松本 昭博 大阪大谷大学, 薬学部, 准教授 (80824911)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 知恵 城西大学, 薬学部, 教授 (30737747)
村上 正裕 大阪大谷大学, 薬学部, 教授 (50174280)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ヤヌス粒子 / 多孔質半球 / 粘膜付着 / 一方向放出 / 格子ボルツマン法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．放出特性の異なる多機能性微粒子の調製：半球のみ多孔質のヤヌス微粒子に粘膜付着性能を付与した多機能性微粒子（粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子）について、ラット小腸吸収実験を行った。蛍光ラベル化デキストラン（FD4）においては、従来の粘膜付着性製剤に比べ、約１００倍の吸収改善が認められた。また、インスリンを薬物とした場合、非多孔性半球の疎水性を上げることにより吸収が改善されることが示唆された。
２．消化管内・粘膜上での粒子の挙動の解明：FD4含有の上記の粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子について、ラット空腸投与後の粒子の挙動を調べた。４時間において、従来の粘膜付着製剤ではFD4が消化液に完全に溶解していた一方で、粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子は消化液への溶解は抑えられFD4は溶け残った状態で付着していることが観察できた。なお、溶出試験においては両製剤とも同じく３０分でFD4を完全放出した。
３．消化管内・粘膜上での放出メカニズム解明／in vitro細胞モデルの構築： Caco-2とHT29MTX細胞の積層モデルにより粘膜層を有したIn vitro細胞膜モデルを作成し、蛍光ラベル化した粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子を適用したところ、薬物、吸収促進剤、粘膜付着性高分子が共含浸している多孔性半球側で細胞膜上の粘膜に付着していることが確認できた。
４．シミュレーション理論の構築：粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子からの薬物や吸収促進剤の放出の様子を格子ボルツマン法にてシミュレーションした。粘膜側は低レイノルズ数、管腔側は高レイノルズ数の条件下では、通常の粘膜付着製剤において薬物は専ら管腔側に放出されて完全放出したのに対し、粘膜付着性半多孔性ヤヌス粒子では管腔側への放出は非孔性半球により抑えられて、粘膜付着部分に限定し放出されていることを示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していたすべての項目について、新たな知見が得られた。また、２０２４年度に予定していた「シミュレーション理論の構築」について、昨年度立ち上げた、大阪公立大学・岡山理科大学との共同研究においては、具体的なシミュレーションを実施した。この部分については、「今後の研究の推進方策」で述べている通り、新たな展開を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、予定通り、微小領域での吸収における薬物の収支の整理に関するデータを取得する。このデータは以下の「シミュレーション理論の構築」ブラッシュアップのための基礎データとして活用する。以下には「シミュレーション理論の構築」においての新たな展開（概略）を記す。
シミュレーション理論の構築：バイオ医薬品の経口薬化を可能とするその経腸体内送達技術の開発が進む中、高分子ないし中分子医薬品の製剤からの吸収動態を予測するシステムの開発は、ペプチド医薬及び核酸医薬など次世代の分子標的医薬品の経口薬開発における潜在ニーズとみなされる。ここで、腸管内での拡散・分布が迅速な低分子量医薬品とは異なり、バイオ医薬品の経腸管送達システムからの体内への移行動態の予測精度を向上するためには、従来の製剤からの薬物放出過程に加えて、腸管腔内、とくに吸収粘膜近傍において製剤から放出された後の薬物分子の拡散過程を含めたシミュレーションコードの開発が重要な鍵となる。バイオ医薬品の経腸送達システムからの吸収動態予測を可能とするシミュレーションソフトの開発を目標として、まずその基盤となる腸管璧近傍における薬剤の分布動態を予測するツールの開発を目指す。
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