2023 Fiscal Year Annual Research Report
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22K14793
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
高橋 大輝 東北大学, 生命科学研究科, 助教 (80876623)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | AUTAC / オートファジー / タンパク質凝集体 / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
異常タンパク質の凝集は、神経変性疾患の重要な病理学的特徴である。本研究では、オートファジー分解の誘起薬「AUTAC」を利用した凝集体排除を目指した。この技術の医薬応用を考えると、個体レベルでの薬効検証が必要だが、本研究では細胞レベルの実験を中心に行った。
まず、SH-SY5Y細胞にαシヌクレイン凝集体を人工的に作る実験系を確立した。特に、安定してシヌクレインを発現する系の構築に時間を要したが、最終的に再現性のある系を確立できた。
次に、シヌクレイン凝集体に結合する化学分子をオートファジーの分解タグと連結し、凝集体分解用のAUTAC分子を合成した。
合成した凝集体分解用AUTACを先述の実験系に用い、凝集体分解効果を解析した。その結果、AUTAC処理細胞ではαシヌクレイン凝集体の個数（細胞あたり）が減少した。また、凝集状態にあるαシヌクレインレベルをウェスタンブロット法にて解析すると、有意にそのレベルが低下した。
これらの結果は、本研究が目指したαシヌクレイン凝集体の分解に成功したことを示唆する。一方、今後はAUTACが凝集体の生成を抑制したのか、凝集体の分解を誘起したのか慎重に検証する必要がある。また、AUTAC処理によるオートファジー関連因子やAUTACの作用に関与する因子の挙動など機構的な面での検証も必要である。これらの検証を済ませ、AUTAC技術の神経変性疾患の治療への活用を目指す。
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