Bioinformatics-Based Analysis of Mechanisms of Life Span Extension by Caloric Restriction.

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K14847
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 谷津 智史 帝京大学, 薬学部, 助教 (10823453)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: カロリー制限 / Akt/mTORシグナル

Outline of Annual Research Achievements

カロリー制限（CR）は、多くの生物種を超えて寿命を延伸する長寿介入法である。遺伝的にCR様の状態であるdwarfマウスおよびCRにより長寿になった野生型マウスでは肝臓においてインスリン/インスリン成長様因子/Akt/mTORシグナルが減弱していることが長寿にをもたらすと考えられている。そしてこれらのマウスの遺伝子発現解析およびプロモーター解析から、長寿条件下において活性化されるDNA応答配列、Longevity Response Element (LRE)が同定され、長寿をもたらす成分の探索に用いられている。しかしながら長年この活性化機構は不明であった。本研究はこの活性化機構を解明することでの、カロリー制限による寿命延長機構の解明を目指す。
二年目の本年度はまず昨年度同定した、LREに結合するタンパク質（LBP; LRE binding protein）の機能の解析を実施した。まずLBPをノックダウンすることによる長寿関連シグナルの変化を解析した。その結果、LBPノックダウンによりAkt/mTORシグナルの抑制が認められた。このことから、長寿条件下における発現量の変化を検討したところLBPの発現量の低下が認められた。また、LBPが結合しているDNA配列を網羅的ChIP-seqをもちいて解析した。その結果LREのもととなっている遺伝子のうち、LREが遺伝子のエンハンサー領域に存在し、かつそこにLBPが結合していたのはGeneAのみであった。
LBPは長寿条件下によるタンパク質発現の低下によりAkt/mTORシグナルを抑制することが明らかになった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初予定していた、ノックアウトマウスの作製ができておらず。寿命解析までは困難な状況となっているため。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究内容データをまとめ論文執筆する。また、計画にはなかったが、LREとLBPの結合をより確定的にするために、AlphaFold3を用いた、LREとLBPの結合性解析も実施する。

Causes of Carryover

当初購入予定であった物品がすでに所属研究室にあったため、その分の差額が次年度使用額となった。