18-1-8 complex as a therapeutic target?

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15040
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 43010:Molecular biology-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan University
• Principal Investigator: Kawasumi Ryotaro 東京都立大学, 理学研究科, 特任助教 (60943545)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: CTF18 / 合成致死 / DNA複製 / 染色体分配 / PRIMPOL

Outline of Final Research Achievements

Cancer is caused by mutations on genes that result in dysregulation of cellular proliferation. Oncogenic mutations often increase the dependency of cancer cells on complementary genes, thus such complementary genes are attractive targets of molecular targeting drugs. One of the great example is PARP inhibitors proven to be efficient in familial breast cancer treatment harboring BRCA mutations. CTF18 is known to be involved in DNA replication and segregation, and suggested to be synthetically lethal with over 30 genes, making it an attractive target for cancer therapy.
In this study, we discovered that CTF18 and PRIMPOL are synthetically lethal in the absence of DDX11. As CTF18 stabilizes replication factors including polymetrase alpha complex on DNA, CTF18 and PRIMPOL may compensate each other for DNA repriming.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究ではCTF18がDNA複製中にリプライミングにおいて重要な役割を果たしている可能性が明らかとなった。これはDNA複製において、リーディング鎖においてもリプライミングが頻繁に起きている可能性を示すものであり、従来のDNA複製モデルに対して一石投じるものとなった。
また、急性白血病などの治療薬であるシタラビンの耐性機構にCTF18とSAMHD1が並行して寄与していることを明らかにした。したがってCTF18やSAMHD1の阻害薬を用いることでシタラビンによる抗がん治療の有効性を高めることができる可能性が示された。