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2022 Fiscal Year Research-status Report

HIVに倣う新規タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

Research Project

Project/Area Number 22K15243
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

辻 耕平  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsHIV / Polo-like kinase 1 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤
Outline of Annual Research Achievements

Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) のアクセサリータンパク質であるviral protein R (Vpr) を利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を行った。近年、新たな創薬モダリティの一つとして注目されているPROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。しかし、現在E3リガンドとしてPROTAC法に用いられるリガンドは限られており、PROTAC法に適用可能な新たなE3ユビキチンリガーゼ複合体およびそのE3リガンドの開発が望まれている。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目した。がん関連タンパク質であるPolo-like kinase 1 (Plk1) を標的タンパク質とし、Vpr由来ペプチドを新たなE3リガンドとした新規Plk1-PROTACの開発を行っている。本年度はPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いたPlk1-PROTACの合成を行った。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系を構築中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行い、2種類のPlk1-PROTAC候補化合物を合成した。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いた2種類のPlk1-PROTAC候補化合物を合成した。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系を構築中である。

Strategy for Future Research Activity

本年度に引き続きPlk1-PROTAC候補化合物のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系を構築、最適化を図る。確立した評価法を用いて本年度に合成したPlk1-PROTAC候補化合物の活性評価を行う。得られた結果を基にリンカーの構造や長さなど化合物の最適化を図る。

  • Research Products

    (16 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 5 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results)

  • [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      National Institutes of Health
  • [Journal Article] Characterization of a Novel CD4 Mimetic Compound YIR-821 against HIV-1 Clinical Isolates2023

    • Author(s)
      Matsumoto Kaho、Kuwata Takeo、Tolbert William D.、Richard Jonathan、Ding Shilei、Pr?vost J?r?mie、Takahama Shokichi、Judicate George P.、Ueno Takamasa、Nakata Hirotomo、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Smith Amos B.、Pazgier Marzena、Finzi Andr?s、Matsushita Shuzo
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 97 Pages: e01638-22

    • DOI

      10.1128/jvi.01638-22

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sensitivity to a CD4 mimic of a consensus clone of monkey-adapted CCR5-tropic SHIV-MK38C2023

    • Author(s)
      Matsuura Kanako、Yamaura Mizuki、Sakawaki Hiromi、Himeno Ai、Pisil Yalcin、Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Tamamura Hirokazu、Matsushita Shuzo、Miura Tomoyuki
    • Journal Title

      Virology

      Volume: 578 Pages: 171~179

    • DOI

      10.1016/j.virol.2022.12.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low-molecular-weight anti-HIV-1 agents targeting HIV-1 capsid proteins2023

    • Author(s)
      Kobayakawa Takuya、Yokoyama Masaru、Tsuji Kohei、Fujino Masayuki、Kurakami Masaki、Onishi Takato、Boku Sayaka、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Shinohara Kouki、Kishihara Yuki、Ohashi Nami、Kotani Osamu、Murakami Tsutomu、Sato Hironori、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 13 Pages: 2156~2167

    • DOI

      10.1039/d2ra06837k

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of SARS-CoV-2 Mpro inhibitors containing P1’ 4-fluorobenzothiazole moiety highly active against SARS-CoV-22023

    • Author(s)
      Higashi-Kuwata Nobuyo、Tsuji Kohei、Hayashi Hironori、Bulut Haydar、Kiso Maki、Imai Masaki、Ogata-Aoki Hiromi、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Nakano Kenta、et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Pages: 1076~1076

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36729-0

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dimerized fusion inhibitor peptides targeting the HR1?HR2 interaction of SARS-CoV-22023

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Baffour-Awuah Owusu Kofi、Miura Yutaro、Ishii Takahiro、Shinohara Kouki、Kobayakawa Takuya、Emi Akino、Nakano Takashi、Suzuki Youichi、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      RSC Advances

      Volume: 13 Pages: 8779~8793

    • DOI

      10.1039/d2ra07356k

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of ultra-high affinity bivalent ligands targeting the polo-like kinase 12022

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Hymel David、Ma Buyong、Tamamura Hirokazu、Nussinov Ruth、Burke Terrence R.
    • Journal Title

      RSC Chemical Biology

      Volume: 3 Pages: 1111~1120

    • DOI

      10.1039/D2CB00153E

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Potent and biostable inhibitors of the main protease of SARS-CoV-22022

    • Author(s)
      Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Kobayakawa Takuya、Higashi-Kuwata Nobuyo、Azuma Chika、Nakayama Miyuki、Onishi Takato、Nakano Hiroki、Wada Naoya、Hori Miki、et al.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Pages: 105365~105365

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105365

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hybrids of small CD4 mimics and gp41-related peptides as dual-target HIV entry inhibitors2022

    • Author(s)
      Wang Rongyi、Tsuji Kohei、Kobayakawa Takuya、Liu Yishan、Yoshimura Kazuhisa、Matsushita Shuzo、Harada Shigeyoshi、Tamamura Hirokazu
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 76 Pages: 117083~117083

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.117083

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 大学における創薬研究 ~抗ウイルス薬の創製を目指して~2023

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Invited
  • [Presentation] HIV-1研究を基盤としたSARS-CoV-2膜融合阻害ペプチドの創製2023

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Invited
  • [Presentation] Exploration of novel class anti-HIV-1 agents derived from a viral capsid protein2022

    • Author(s)
      K. Tsuji; R. Wang; K. B.-A. Owusu; T. Kobayakawa; T. Murakami; H. Tamamura
    • Organizer
      The 12th International Peptide Symposium/The 36th European Peptide Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 二価結合型超高親和性Polo-like kinase 1阻害剤の創製2022

    • Author(s)
      辻 耕平、玉村啓和、Terrence R. Burke, Jr.
    • Organizer
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] DEVELOPMENT OF FUSION INHIBITOR PEPTIDES OF SARS-COV-2 LEARNED FROM ANTI-HIV-1 AGENTS2022

    • Author(s)
      Kohei Tsuji, Kofi Baffour-Awuah Owusu, Takuya Kobayakawa, Youichi Suzuki, Hirokazu Tamamura
    • Organizer
      第59回ペプチド討論会
  • [Presentation] 抗ウイルス薬の創製研究と中圧分取装置2022

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      日本ビュッヒ株式会社分取クロマトセミナー2022
    • Invited
  • [Presentation] 大学での創薬研究 ~抗ウイルス薬の創製を目指して~2022

    • Author(s)
      辻 耕平
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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