Development of chemical toolbox for RyR regulator and analysis of the dynamism of RyR open/close mechanism

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15244
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Ishida Ryosuke 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (10937684)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: リアノジン受容体 / 筋細胞異常 / 構造活性相関

Outline of Final Research Achievements

Ryanodine receptor (RyR) is a calcium ion (Ca2+) release channel. RyRs initiate muscle contraction by releasing Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum to the cytosol. RyR1 malfunction in skeletal muscle causes malignant hyperthermia (MH) and RyR2 malfunction in heart muscle causes heart diseases. Because the current MH medication, dantrolene has an issue with low water solubility, we investigated the structure modifications of reported RyR inhibitors and developed a novel RyR1 inhibitor with 1,000-fold better water solubility. Regarding RyR2, we developed a few selective inhibitors and one of them could normalize aberrant Ca2+ signals in cardiomyocytes.

Free Research Field

生体関連化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

RyR異常は致死性筋疾患の原因となることが知られているが、治療薬はMHに対するDantroleneしか認可されていない。医療現場では、突発的なMH患者に対し、お湯で無理やり溶かし投与する。またRyR2も阻害するために、濃度によっては心筋への影響も考えられる。そういった状況を鑑みると、今回開発した水溶性向上RyR1選択的阻害剤は、よりよい治療候補化合物となりうる。また、RyR2選択的阻害剤は報告がなかったことから、強力な効果を有するTMDJ-035は治療薬候補化合物として非常に有望である。同時に、これら強力な選択的制御剤は、今後のRyRが関わる研究のツールとして広く利用することが期待できる。