Analysis on the function of prostacyclin synthase expressed in macrophages in inflammatory diseases

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15283
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: Ochiai Tsubasa 昭和大学, 薬学部, 助教 (20943559)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: プロスタサイクリン / プロスタグランジン最終合成酵素 / リポ多糖 / 敗血症 / セレキシパグ / マクロファージ

Outline of Final Research Achievements

Prostacyclin (PGI2) is a bioactive lipid produced by PGI synthase (PGIS) and is known to play important roles in inflammatory reactions as well as cardiovascular regulation. However, little is known about the roles of PGIS and PGI2 in systemic inflammatory responses such as septic shock. To analyze the role of PGIS in systemic inflammation, lipopolysaccharide (LPS) was administrated to wild type (WT) or PGIS knockout (KO) mice. Intraperitoneal injection of LPS induced diarrhea, shivering and hypothermia. These symptoms were more severe in PGIS KO mice than in WT mice. The expression of Tnf and Il6 genes was notably increased in PGIS KO mice. In contrast, over 95% of WT mice survived 72 h after the administration of LPS, whereas all of the PGIS KO mice had succumbed by that time. The mortality rate of LPS-administrated PGIS KO mice was improved by selexipag, a selective PGI2 receptor (IP) agonist, administration.

Free Research Field

脂質生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで当研究室では、PGI合成酵素 (PGIS) により産生されるPGI2が炎症反応の促進に関与することを報告してきた。本研究により、これまでの報告と異なり、PGISの炎症反応における抑制的な役割を見出すことに成功した。本研究で疾患モデルとした敗血症は、感染症に対する全身反応により致命的な臓器障害が引き起こされる病態である。敗血症の死亡率は、過去20年間で抗生物質や多臓器支持療法などにより徐々に減少したが、現在でも世界における死亡率の約20％を占めるとみられており、治療薬の開発が求められている。本研究により、PGI2受容体選択的刺激薬が、敗血症に対する創薬ターゲットとなりえる事が確認された。