疾患iPS細胞を用いたBOLA3変異における膨状ミトコンドリアの病態意義の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K15397
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 徳山 剛士 自治医科大学, 医学部, 助教 (30808093)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ミトコンドリア病 / 疾患iPS / ミトコンドリア形態異常 / 心筋症 / ミトコンドリアダイナミクス

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアは、生体内のATP合成をはじめ、細胞内のカルシウム濃度調節や炎症応答の調整など、多岐にわたる重要な機能を担うことが明らかになっている。ミトコンドリアの機能はさまざまな機構により調節されるが、特に注目すべきは、ミトコンドリア自身の分裂および融合を介して行われるミトコンドリアダイナミクスによる調節である。
本研究では、20例以上のミトコンドリア疾患患者由来細胞を観察した結果、新たに発見した球状のミトコンドリア形態異常「Mito-ball」の評価を主な目的としている。患者由来線維芽細胞およびiPS細胞由来心筋細胞においても同様の形態異常が観察されたが、iPS細胞自体では顕著な形態異常は見られなかった。また、線維芽細胞において各種ミトコンドリア機能を評価し、Mito-ball形成と相関する因子を探索した結果、ATP量や活性酸素種よりも解糖系の亢進と強い相関があることが示唆された。
代表的なミトコンドリア形態調節因子（Drp1, Mfn2, Mid49/51, Mff）については、今回の形態異常との相関はあまり観察されなかった。電子顕微鏡やライブイメージングによる観察から、Mito-ballは硬直した構造ではなく、融合や分裂を繰り返しながら形成される柔軟な構造を持ち、活性酸素種やmtDNAを戦略的に内包する機能を有していると考えられる。ミトコンドリア内膜の障害から内膜構造の崩壊によって、Mito-ballの形成初期が制御されていると推測される。
現在、同じ変異を持つマウスモデルの作製にも成功しており、細胞実験の結果とマウスin vivoの結果を合わせることで、Mito-ballの機能と形成機構に関する理解を深めていきたい。

Research Products

• [Journal Article] An AsCas12f-based compact genome-editing tool derived by deep mutational scanning and structural analysis (2023)
  • Author(s): Hino, T., Omura, S. N., Nakagawa, R., Togashi, T., Takeda, S. N., Hiramoto, T., Tasaka, S., Hirano, H., Tokuyama, T., Uosaki, H., Ishiguro, S., Kagieva, M., Yamano, H., Ozaki, Y., Motooka, D., Mori, H., Kirita, Y., Kise, Y., Itoh, Y., Matoba, S., … Nureki, O.
  • Journal Title: Cell Volume: 186 Pages: 4920～4935.e23
  • DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Mitochondrial Dynamics in Heart Diseases (2023)
  • Author(s): Tokuyama Takeshi、Yanagi Shigeru
  • Journal Title: Genes Volume: 14 Pages: 1876～1876
  • DOI: 10.3390/genes14101876
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Gene Therapy for Mybpc3 Mutant Cardiomyopathy Models (2024)
  • Author(s): 魚崎英毅, 安済達也, 川上亮, 徳山剛士, AHMED Razan, TORIZAL F Gandhi, 石井秀樹, 小板橋紀通
  • Organizer: 第88回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Maturation Culture Exaggerated Disease Phenotype in Mitochondrial Cardiomyopathy iPSC-derived Cardiomyocytes (2023)
  • Author(s): Razan E Ahmed, Nawin Chanthra, Kumiko A Iwabuchi, Takeshi Tokuyama, Hideki Uosaki
  • Organizer: Weinstein Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Combinations of Nuclear Receptor Activations Revealed Disease Phenotype in iPSC-CMs Derived from Patients with Mitochondrial Cardiomyopathy. (2023)
  • Author(s): Razan E Ahmed, Nawin Chanthra, Kumiko A Iwabuchi, Takeshi Tokuyama, Hideki Uosaki
  • Organizer: Cardiovascular Bioenginnering (CVBE) Symposium 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト肥大型心筋症遺伝子変異ノックインマウスにおける遺伝子治療による病的な心臓リモデリングの改善 (2023)
  • Author(s): 小板橋紀通, 川上亮, 徳山剛士, 安済達也, Ahmed Ranzan, Torizal Fuad Gandhi, 長尾恭光, 魚崎英毅, 石井秀樹
  • Organizer: 第71 回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] 肥大型心筋症モデルマウスに対する遺伝子治療と病的リモデリングの抑制 (2023)
  • Author(s): 魚崎英毅, 安済達也, 川上亮, 徳山剛士, AHMED Razan, TORIZAL F Gandhi, 長尾恭光, 石井秀樹, 小板橋紀通
  • Organizer: 第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Gene Therapy Improves Pathological Cardiac Remodeling in Human Hypertrophic Cardiomyopathy Gene Variant Knock-in Mice (2023)
  • Author(s): Norimichi Koitabashi, Ryo Kawakami, Takeshi Tokuyama, Razan E Ahmed, Fuad Gandhi Torizal, Tatsuya Anzai, Yasumitsu Nagao, Hideki Ishii, Hideki Uosaki
  • Organizer: American Heart Association
• [Presentation] 疾患iPS細胞を用いたBOLA3ミトコンドリア心筋症の病態と新規形態異常Mito-Ballの解明 (2023)
  • Author(s): 徳山剛士、魚崎英毅
  • Organizer: 第22回日本ミトコンドリア学会年会
• [Book] 生体の科学 2023 Oct 15; 74(5):396-397 (2023)
  • Author(s): 徳山剛士、魚崎英毅
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 所属研究室HP
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/saisei/publication.html