Elucidation and overcoming the drug tolerant mechanism in RET-altered cancer

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K15514
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 谷村 恵子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RET阻害薬 / HER3 / 治療抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

ドライバー遺伝子異常に起因する肺癌では、分子標的治療薬によって細胞内シグナルの変化による初期治療抵抗性を示すことが、過去の研究で明らかになっている。RET融合遺伝子に起因する肺癌に於いても同様の機序が想定されたため、治療抵抗性細胞における細胞生存メカニズムの解明と、克服治療法について検討することとした。
複数のRET癌細胞株（肺癌及び甲状腺癌）を用い、in vitro実験によりRET阻害薬の治療抵抗性因子の同定とその克服治療法について検討した。RET癌細胞にRET阻害薬：Selpercatinibを曝露させることで生じる細胞内シグナルの変化をRTK arrayやマイクロアレイを用いて検索したところ、HER3シグナルの活性化が認められた。このHER3シグナルをpan-HERファミリー阻害薬であるafatinibによってRETシグナルと同時に抑制することで、治療抵抗性細胞の生存を抑制出来ることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在in vivoでの検討を進めており、研究の進捗は概ね順調である。

Strategy for Future Research Activity

今後、RETの抑制によってHER3シグナルが活性化するメカニズムの解明と、
RET阻害薬とpan-HERファミリー阻害薬afatinibの併用治療について、in vivoでの検討を予定している