Elucidation and overcoming the drug tolerant mechanism in RET-altered cancer

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15514
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: Tanimura Keiko 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研修員 (10768807)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RET / HER3 / YAP / RET-TKI / 治療抵抗性

Outline of Final Research Achievements

Among the RET-aberrant cancer cells, HER3 and downstream ERK signaling were activated by RET-TKI exposure in the low-sensitive cell lines to RET tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Furthermore, intracellular YAP was highly expressed in RET-TKI low-sensitivity cells, and the Hippo signaling pathway, in which the transcription factor YAP plays an important role in HER3 activation. These results suggested that YAP-HER3 axis plays pivotal roles for cell survival under an exposure with RET-TKIs in the adaptive resistance to RET-TKIs and the emergence of tolerant cells by RET-TKIs in YAP expressed RET-aberrant cancer, suggesting that YAP/HER3 inhibition and RET-TKIs is a highly potent combination for initial treatment.

Free Research Field

呼吸器内科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

分子標的治療薬は特定の遺伝・分子プロファイルを有する腫瘍において、高い治療効果を示すことが知られているが、奏効が得られない患者も存在する。初期治療抵抗性の機序の解明・克服は、分子標的治療におけるより深い奏効を可能とし、生存予後の改善も期待できるため、多くの研究が進められている。
本研究では、RET異常がんにおけるRETチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）によって誘導される治療抵抗性として、YAP-HER3軸を見出し、治療標的となることを初めて明らかにした。臨床応用されればRETがん患者の予後を改善させる事が期待出来るが、安全性・有効性のさらなる検証が必要である。