2023 Fiscal Year Research-status Report
Hypoxic micro-environment and therapeutic advances for NF2 schwannomas
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22K15531
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
田村 亮太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60649961)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | NF2 / 神経鞘腫 / 低酸素 / 微小環境 / 免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経線維腫症2型（NF2）は、merlin遺伝子変異に基づく多発神経鞘腫を主徴とする稀少難治性遺伝疾患であり、根本的治療法は未だ存在しない。我々は、予備実験でNF2の神経鞘腫内に低酸素環境が存在し、腫瘍の増大と関与する知見を得ており、未だ報告がない新規所見である。そこで本研究課題では、難治性NF2における低酸素や腫瘍免疫微小環境を基盤とした新たな病態を、貴重な臨床検体や動物モデルを用いて構築し、低酸素や腫瘍免疫微小環境を統合的に標的とする新たな治療戦略を提言する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、NF2関連神経鞘腫及び孤発性神経鞘腫のヒト検体を1年目に引き続きさらに3例、10例得ることに成功し、HIF-1α,VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2を中心に遺伝子発現を解析を行い、腫瘍の臨床的増大との相関を解析した。NF2関連神経鞘腫及び、孤発性神経鞘腫の初代継代は3割程度の患者で成功するようになり、それぞれさらに1例、3例得ることに成功した。さらに、樹立に成功した細胞株を用いて、聴力障害を安定して生じるモデルを確立した。
さらに本年度は、VEGF-Aシグナルで動員される免疫細胞を含む腫瘍微小環境を遺伝子発現レベルまた、組織学的に解析した。その結果、腫瘍の増大と特に腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞の動員が関与しており、またHIF-1αが上昇している検体では特にその動員は多かった。
Syngenic動物モデルに関しては、P0-SchΔ(39‐121) line 27での樹立が想定より困難であったため、現在ウイルスベクターを聴神経に感染させゲノム編集することで腫瘍化すること、もしくはマウスSchwann細胞にin vitroで同様の事を行ってから聴神経に移植するモデルに挑戦している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Syngenic動物モデルに関して、引き続き樹立を続け、HIF-1αの活性を抑えることでの増殖抑制効果を評価する。また、もしSyngenic動物モデルが困難であれば、既に樹立済みのヒトSchwann細胞を用いた動物モデルで、同様に評価する。その際は、腫瘍増大抑制のみならず聴力改善効果も評価する。
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| Causes of Carryover |
（理由）
効果的に物品調達を行った結果であり、次年度の研究費と合わせて試薬・消耗品などの購入に充てる予定である。
（使用計画）
次年度も、細胞培養、及び動物実験を行っていく、その上でまず動物購入・飼育費に費用がかかる。本治療計画はヒト細胞を用い、BALB/C由来のNude mouseで実験を行う必要がある。以上含め、その他、培養関連試薬、組織解析の関連試薬を中心に購入予定である。
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