Identification of cell death mechanism involved in multinucleated giant cell death induced by syncytial oncolytic HSV

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15553
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science (2023); The University of Tokyo (2022)
• Principal Investigator: Suzuki Takuma 東京薬科大学, その他部局等, アルバイト職員 (90867938)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: がん / 細胞死 / 遺伝子治療 / 単純ヘルペスウイルス / 多核巨細胞 / ネクロプトーシス / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / oHSV

Outline of Final Research Achievements

We investigated whether necroptosis is involved in death of the multinucleated giant cell formed by conditionally-replicating oncolytic herpes simplex virus (CRsyn-oHSV). MLKL, a molecule executing necroptosis, was expressed in all cancer cell lines examined, while RIPK3, which phosphorylates MLKL, was absent from most cell lines. In contrast, RIPK3 was expressed in fibroblast cell lines. When a CRsyn-oHSV-infected RIPK3-deficient cancer cell line was co-cultured with the fibroblast cell line, but not with the cancer cells themselves, MLKL was phosphorylated and syncytial death was induced. These results indicate that necroptosis is induced in multinucleated giant cells formed by CRsyn-oHSV.

Free Research Field

がん

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膜融合型腫瘍溶解性HSVは高い有効性が期待されているもののひとつである。本研究成果から、膜融合型腫瘍溶解性HSVの有用性を適切に評価するためには、ネクロプトーシスが正常に作動するような正常細胞をがん細胞と共培養した条件での評価が必要であることが明らかになった。より強力な膜融合型腫瘍溶解性HSVを開発するためには、例えば正常細胞は多核巨細胞形成に巻き込まず、がん細胞のみから成る多核巨細胞を形成することができる改変を組み合わせることが有用であると考えられる。本研究成果はHSV以外のウイルスを基盤とする膜融合型腫瘍溶解性ウイルスの開発においても重要な知見をもたらすことが期待できる。