Investigation of resistance mechanisms of KRAS mutant G12C and G12D selective inhibitors

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K15555
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 北沢 将人 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (10467152)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: KRAS変異 / 大腸癌 / MEK阻害剤 / KRAS阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

KRASは、ヒトの癌で最もよく変異するがん遺伝子の一つで、大腸癌の約40%に認められる。これらの変異型KRASタンパク質は、構成的にGTP結合活性状態にあり、RAF-MEK-ERK（MAPK）経路などの下流シグナルを持続的に活性化して、細胞の増殖と生存を促進する。変異型KRASは30年以上にわたって有効な薬剤が開発できず「Undruggable」と言われていました。最近、KRASG12C変異を標的とした共有結合型阻害剤が開発され、前臨床試験で有望な有効性が示された。2つのKRAS G12C阻害剤であるsotorasibとadagrasibは、すでに臨床応用されている。しかし、臨床試験において、KRAS G12C阻害剤は、非小細胞肺癌に対するほど大腸癌に対して有効ではないと報告された。大腸癌の同薬剤に対する耐性メカニズムを明らかにし、それを克服する治療戦略を構築することが極めて重要であると考え、研究を行った。
本研究では、肺癌と大腸癌細胞株を用いて、KRAS G12C阻害に対するフィードバック再活性化を評価した。また、KRAS G12C大腸癌に対するG12C阻害剤と併用効果のやる薬剤をスクリーニングした。次に、我々が考案したMix Culture Assaysを用いて、併用療法に有効な薬剤をスクリーニングした。さらに、大腸癌細胞において、KRAS、EGFR、MEKの同時阻害による抗腫瘍効果を評価した。本研究により、MEKとEGFRを同時に阻害することで、KRASG12C阻害に対する耐性シグナルを克服し、in vivoおよびin vitroの両方で抗腫瘍効果を高めることができることが示された。
上記研究と同様の手法を用いて、新規薬剤 KRAS G12D阻害剤(MRTX1133)の耐性メカニズム、併用効果を示す薬剤のスクリーニングも行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KRAS G12CとMEKとEGFRを同時に阻害することで、KRASG12C阻害に対する耐性シグナルを克服し、in vivoおよびin vitroの両方で抗腫瘍効果を高めることができることを証明し、投稿中である。
また、G12D阻害剤についても、同様の効果を証明することができ、データー収集、解析を行い、論文作成を行っている。

Strategy for Future Research Activity

本研究により、G12C阻害剤に関する論文は作成済であり、現在投稿中である。また、G12D阻害剤の論文のデータ収集もほぼ終わっており、統計解析、論文執筆を早めに行い、投稿準備を進めている。
今後、リバイスに対する追加実験を早めに行うこと、変異KRASシグナルに関する新たな研究計画を立て研究推進したいと考えている。

Causes of Carryover

1095円繰り越します。
研究試薬などに使用します。