2023 Fiscal Year Annual Research Report
新規マウス担癌irAEモデルを用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の解明
| Project/Area Number |
22K15617
|
|---|
| Research Institution | Kurashiki University of Science and the Arts |
|---|
Principal Investigator |
三重 慧一郎 倉敷芸術科学大学, 生命科学部, 講師 (30791082)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫関連有害事象 / PD-1 / CD8陽性T細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
抗PD-1抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は顕著な抗腫瘍効果を示す一方で、同一腫瘍種においても治療効果が得られる症例と得られない症例がいることが問題となっている。本研究の目的は、申請者が独自に開発した担癌皮膚免疫関連有害事象（irAE）モデルマウスを用いて、ICIsの治療効果が得られるかどうかを左右する鍵となる腫瘍によるT細胞抑制機序を明らかにすることである。
令和5年度は、まずICIsの治療効果とirAE発症が相関する現象がTCRシグナル伝達の阻害によりもたらされるかどうかを検証するため、マウスに腫瘍を接種後、皮膚irAEを誘導する前の段階で腫瘍領域リンパ節（TDLN）を採取し、TDLN細胞を固相化抗CD３抗体で刺激した後にフローサイトメーターを用いてリン酸化Erk1/2発現を解析した。その結果、腫瘍の増大とリン酸化Erk1/2の発現に相関は認められなかった。この結果から、担癌皮膚irAEモデルマウスにおいてICIsの抗腫瘍効果とirAE発症が関連する事象の鍵となる抑制機序はTCRシグナル伝達を直接抑制するものではなく、その後のT細胞が活性化する段階を抑制するものであることが示唆された。
そのような腫瘍によるCD8陽性T細胞の抑制機序を探索するため、TDLN細胞からソーティングし固相化抗CD３抗体で刺激したCD8陽性T細胞からRNAを抽出し、DNAマイクロアレイによる遺伝子発現の網羅的解析を実施した。その結果、ICIsの抗腫瘍効果が認められたマウスでは認められなかったマウスと比較して糖代謝に関わる遺伝子の発現上昇が認められ、PI3K/AKT/mTOR経路の制御がICIsの抗腫瘍効果とirAE発症が関連する事象の鍵である可能性が示された。
|
Research Products
(1 results)
