2023 Fiscal Year Annual Research Report
スプライシング関連タンデムリピートが遺伝性疾患の病態に果たす役割の解明
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22K15646
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
浜中 耕平 京都大学, 高等研究院, 特定助教 (20801129)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | タンデムリピート / スプライシング / リピート伸長病 / 脊髄小脳変性症 / 量的形質座位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、Genotype-Tissue Expression（GTEx）コンソーシアムが生み出した800人以上のドナーの全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing、 WGS）と全身の組織のRNAシーケンシング（RNA-sequencing、RNA-seq）を用いてスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作り、リピート伸長病のメカニズムを網羅的に明らかにすることである。我々は49組織にわたってスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作製した（11,626個、偽陽性率 5%）。これらのスプライシング関連タンデムリピートの中に、脊髄小脳変性症6、脊髄小脳変性症12、筋強直性ジストロフィー1という3つのリピー ト伸長病の原因座位（各々CACNA1A、PPP2R2B、DMPK遺伝子のタンデムリピート）が含まれていた。CACNA1AとPPP2R2Bのリピートについては、GTExプロジェクトの 一般集団とリピート伸長病患者を比較した結果、一般集団でも軽度ながら患者と同様のスプライシング変化を起こしていた。これらの結果は、一般集団のデータを用いてリピート伸長病の病理メカニズムを予測することが可能であることを示唆している。本カタログは将来的に様々なリピート伸長病の病態メカニズムの理 解に役立つことが期待される。さらに本成果を発展させて、よりサイズの大きなタンデムリピートの一群（一つの繰り返し単位が1000塩基以上）のバリエーションと遺伝子発現の関連を同様に網羅的に明らかにした。この結果を用いて、ヒトの疾患に関わるサイズの大きなタンデムリピートとそのメカニズムの解明に今後取り組む予定である。
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