Mechanisms of morphine analgesia tolerance with a focus on the morphine metabolite morphinone.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K15657
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: Matsuo Kohei 福岡大学, 薬学部, 助教 (10802499)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: モルヒネ / モルヒノン / 親電子代謝物 / Nrf2 / HSF1 / CREB

Outline of Final Research Achievements

To address the problem of analgesic tolerance and side effects caused by the repeated administration of morphine for cancer analgesia, we identified morphinone, a morphine metabolite, and focused on its electrophilic properties, with the following results: 1. Morphinone electrophilically modified Keap1, activating the Nrf2 pathway and inducing the expression of genes involved in antioxidation and drug resistance. 2. Morphinone modified HSP90, activating the HSF1 pathway and promoting the expression of genes associated with anti-apoptosis. 3. Morphinone phosphorylated Akt, activating the CREB pathway and inducing the expression of Bcl-2. These results indicate that morphinone regulates gene expression via redox signaling and may be involved in analgesic tolerance.

Free Research Field

実験病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

モルヒネの代謝については、これまでの数多くの研究から、多くの代謝物が単離・同定され、代謝物の鎮痛活性や毒性についても評価されているが、未解明の部分も多い。本研究課題では、親電子性を有するモルヒノンを介した直接的または間接的なシグナル伝達経路を同定し、モルヒノンの新たな生理活性物質としての役割を明らかにすることに成功した。モルヒノンのように耐性・生体防御への関与が示唆されるモルヒネ代謝物は明らかにされておらず、モルヒノンが耐性形成を軽減する薬剤開発のターゲットとなることが期待できる。