2023 Fiscal Year Annual Research Report
Exploring the mechanisms of synaptic dysfunction related to loss-of-TDP-43 function in the pathogenesis of ALS/FTLD
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22K15707
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
李 佳益 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (40867420)
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2022-02-01 – 2024-03-31
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| Keywords | TDP-43 / ニューロン / シナプス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) は進行性の神経変性疾患であり、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性を来たすが、神経筋接合部を含むシナプス損傷が初期病態として注目されている。TDP-43は、神経細胞質に凝集することが知られているタンパク質であり、ALSの発症と進行に関与していることが示唆されている。また、前頭側頭葉変性症（FTLD）はTDP-43が蓄積しALSと同一スペクトラム上に位置付けられていてALSとFTLDの合併症例も稀ではない。本研究では、ALS/FTLD病態におけるTDP-43の機能とシナプス病態に着目した。 研究対象として、TDP-43flox マウスとCamKII-Cre マウスを交配しニューロン特異的TDP-43ノックアウトマウス(TDP-43CKO マウス)を作成した。表現系解析としてNovel object recognition testを行い、TDP-43CKOマウスは記憶障害を認めることが判明した。病理学的検証を行い、TDP-43CKO マウスではTDP-43ノックアウトニューロンに変性は生じず、形態も保たれていたが、シナプス数が減少していることが観察された。 次に、AAV-flex-GFPをマウス海馬に投与してニューロンをGFPで標識した後にフローサイトメトリー (FACS) を行いTDP-43CKOマウスとコントロールマウス海馬からニューロンを分離した。ニューロン特異的トランスクリプトーム解析 (RNAseq) を実施して、遺伝子発現を解析した。この解析により、シナプス機能関連遺伝子の変化が認められた。
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