2023 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー障害による新規ALS発症機序の解明と治療薬の探索
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22K15724
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
成瀬 紘也 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20898241)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症に関与する新規のALS関連遺伝子変異の同定とALS発症メカニズムの解明を目指した。当科で収集した孤発性および家族性ALS症例の中で、特に発症後に急性の経過を示す症例や認知機能低下を伴う症例、若年発症の症例など、特徴的な臨床病型を呈する症例に着目して、全エクソンシーケンス解析や全ゲノムシーケンス解析などによる網羅的ゲノム解析を実施した。
今回家族性ALSの一家系の2例で、オートファジーに重要な役割をもつTBK1遺伝子のスプライス部位に位置する新規ヘテロ接合性変異を同定した。患者由来のリンパ芽球を用いた機能解析実験を行い、合成したcDNAの解析から、変異によるスプライシング異常により変異アレルがNMD (nonsense mediated mRNA decay) の機序で分解されることを示した。同家系の発症者の一人はALSを発症する前にパーキンソニズムを呈しており、TBK1遺伝子変異による臨床症状は従来考えられていたよりも幅広い可能性が考えられた (in preparation)。
遺伝性運動性ニューロパチー（distal hereditary motor neuropathy: dHMN）の一家系の検討で、HSPB1遺伝子のp.Pro39Leu変異を同定し、特徴的な臨床症状と検査所見を報告した。
さらに若年発症のALS家系に着目した解析を実施した。ALSと前頭側頭型認知症 (FTD) の原因遺伝子として、脂質代謝に重要なSPTLC2遺伝子を同定した。脂質分析により、同遺伝子の変異を有する患者血漿において、スフィンゴ脂質の合成が亢進していることを明らかにした。特定の脂質代謝異常を是正することによりALSの治療が可能になることが期待される (Naruse et al. Ann Clin Transl Neurol. 2024)。
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