2023 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation into psychiatric disorder-associated loci that influence transcriptional noises in dopaminergic neurons induced from human iPS cells
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22K15785
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
廣瀬 直毅 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (90830167)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 遺伝子発現ノイズ / tnQTL / iPS細胞 / シングルセル解析 / 精神疾患 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【成果の具体的内容】ヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)からドパミン作動性ニューロンに分化誘導して得た既報の一細胞RNA-seq（215人分）と全遺伝子型（156人分）のデータを解析した。データに含まれていたドパミン作動性ニューロン、セロトニン作動性ニューロン、上衣細胞様細胞、アストロサイト様細胞、底板前駆細胞様細胞において、遺伝子の発現ノイズの量的形質遺伝子座（tnQTL）を２万ペア以上、網羅的に決定した。tnQTLの約80%には、発現平均値の量的形質遺伝子座（eQTL）としての性質もあった。tnQTLは遺伝子発現のシス制御領域に有意に濃縮していた。LDSC解析によって精神疾患などに関連する一塩基多型がtnQTLに濃縮される傾向を認めたが、有意水準（0.05）は満たさなかった。しかし、メンデルのランダム化解析によって、精神疾患および自己免疫疾患の遺伝的リスクと因果関係のあるtnQTLをいくつか同定した。疾患の遺伝的リスクとtnQTL効果の相関方向はtnQTLごとに異なっていたため、「疾患の関連遺伝子座位は、遺伝子発現ノイズを増やす場合と、減らす場合がある」と結論づけた。さらに、統合失調症患者の背外側前頭前野の一細胞RNA-seqデータも解析し、患者の大脳浅層の興奮性ニューロンにて発現ノイズが増えていた遺伝子はシナプスにて機能し、統合失調症の遺伝的リスクと有意に関わることを突き止めた。また、tnQTLの検証系として、iPS細胞に疾患関連変異を導入するin vitro実験系を確立した。
【成果の意義・重要性】本研究により初めてtnQTLを同定できたため、発現ノイズの生成メカニズムを今後詳しく調べられる。また、同一のtnQTLと精神疾患および自己免疫疾患との間に因果関係を見いだせたことから、発現ノイズという新しい視点から複数の疾患の遺伝的リスクと分子病態を深く理解できると期待する。
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