2023 Fiscal Year Annual Research Report
一過性骨髄異常増殖症の発症過程における短型GATA1タンパクの機能解析
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22K15897
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
西中 瑶子 京都大学, 医学研究科, 助教 (80789644)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 発がん / ダウン症候群 / 白血病 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
一過性骨髄異常増殖症(Transient abnormal myelopoiesis: TAM)は、近年増加しているダウン症児の生下時に合併する前白血病疾患である。TAM患者のうち約 60%は自然寛解するが、約20%は死亡し、残りの約20%は一度寛解を経た後、さらに数年以内に追加変異を獲得し、急性巨核芽球性白血病(DS-AMKL)へと進展する ことが知られている。 特にTAM発症に関連する責任遺伝子としてGATA1遺伝子が同定されているにも関わらず、その働きについては詳細が不明である。正常細胞においてGATA1タンパク は、完全長タンパク(GATA1-fl)とN末端ドメインを欠く短型タンパク(GATA1s)の2種類のアイソフォームを有し、GATA1遺伝子変異が生じると、新規の異常タンパ クが誘導されるわけではなく、GATA1-flが翻訳されずGATA1sのみが翻訳される。我々は、このことからGATA1s自身が発現時期や量によって独自の働きをもつのではないかと考え、GATA1sの機能解析を行っている。 我々はこれまでに、TAM患者由来疾患iPS細胞を用いた解析により、GATA1sの発現レベルを調節することで、TAMの表現型に相当する未分化な血液前駆細胞の産生量の増加や、DS-AMKLのリスクとなり得る巨核芽球形前駆細胞の産生量と前駆細胞の長期残存に影響を与える表現型を見出した。本研究において、この表現型を誘導する転写因子としてのGATA1sの独自の働きを検討するため、TAM疾患iPS細胞を用いて、血球分化の段階毎にChIP-seq及びRNA-seqを行い、 GATA1sの発現がGATA1-flの存在下及び非存在下における結果を比較することで、TAM発症及び、DS-AMKLへの進展における病態分子メカニズムの解明に取り組んだ。
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