Identifying genetic polymorphisms and elucidating polygenic architecture associated with adverse reactions due to rituximab

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K15910
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 曳野 圭子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (10789580)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: リツキシマブ / 有害薬物反応 / 低ガンマグロブリン血症 / 無顆粒球症 / 難治性ネフローゼ症候群

Outline of Annual Research Achievements

リツキシマブは世界で初めて、日本において、難治性ネフローゼ症候群の小児患者の治療に適応拡大され、予後が劇的に改善された。しかしながら、その後、リツキシマブによる重篤な低ガンマグロブリン血症および/または無顆粒球症を発症した患者について報告がなされ始めた。現在のところ、これらの有害薬物反応（ADRs）の原因が完全には説明できておらず、さらなる研究が重要であるとされている。本研究では、難治性ネフローゼ症候群患者に対するリツキシマブによるADRsと関連する遺伝的要因を包括的に評価することを目的としている。さらに、ADRsの遺伝的リスクと難治性ネフローゼ症候群の多遺伝子リスクとの相互作用を調査し、より精度の高いADRsの予測を行い、将来的には、より安全で個別化されたリツキシマブ治療の提供につなげていきたいと考えている。本研究に先立ち、予備的なステップとして、難治性ネフローゼ症候群のために投与されたリツキシマブによる低ガンマグロブリン血症および/または無顆粒球症を発症した患者がどれくらいいるのか、また本研究のためにサンプル収集への協力が得られるかどうかを調べるために、全国調査を実施し、日本の複数の小児科施設から協力を得られることが確認された。2023年度第1四半期の終わりまでに、低ガンマグロブリン血症あるいは無顆粒球症を来した副作用症例、および耐性対照群（リツキシマブによるこれらのADRsを発症していない患者）ともに、目標サンプルサイズに達することを目指していた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

現在までに、全国の協力施設からの検体収集・送付、さらにDNA抽出まで行い、目標のサンプルサイズに達するまでの検体を安全に保管するまでのフローが確立された。多施設との連携をスムーズに行い、低ガンマグロブリン血症あるいは無顆粒球症を発症した副作用症例、および耐性対照群の血液サンプルが集められている。現在のところ、目標のサンプルサイズの約1/3の患者検体が収集され、それら全サンプルからDNA抽出が完了し、理化学研究所において保管されている。当初の予定では、2023年度第1四半期の終わりの時点で目標サンプルサイズに達する予定であったが、COVID-19の流行に伴う小児科医の業務の増加もあって、まだ到達していない。

Strategy for Future Research Activity

2023年度第1四半期の終わりの時点で、まず第1段階として、その時点で揃っているサンプルを用いて、遺伝子解析を行う予定である。同時に、多施設と密に連絡を取り合い、引き続きサンプル収集を続ける予定である。

Causes of Carryover

当初は目標のサンプルサイズに達した時点で遺伝子解析のためのジェノタイピングを行う予定であったが、まだその目標には達していないため、次年度使用額が生じている。しかし、2023年度第1四半期の終わりまでには、まず第1段階として、その時点で得られているサンプルを用いて遺伝子解析を行う予定である。したがって、2023年度第1四半期の終わりまでにジェノタイピングに使用する予定である。