2022 Fiscal Year Annual Research Report
構造異常α-defensinの分解阻害機構に着目したクローン病発症機序の解明
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22K16009
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
清水 由宇 北海道大学, 先端生命科学研究院, 博士研究員 (40938057)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | α-defensin / クローン病 / 腸内細菌叢 / プロテアーゼインヒビター / Protein misfolding |
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| Outline of Annual Research Achievements |
クローン病 (CD)は難治性の炎症性腸疾患の一つであり、腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis)がその病態形成に関与する。これまでに小腸Paneth細胞から高次構造異常をきたした抗菌ペプチドα-defensin (還元型α-defensin)が分泌されることでCDにおけるdysbiosisを誘導することが知られているが、還元型α-defensinは本来腸管内腔のプロテアーゼにより容易に分解されることから、CDでは還元型α-defensinの分解を阻害する何らかの機構がはたらくと考えられる。
本研究は、CD患者の腸管内腔において増加することが知られているプロテアーゼインヒビターα1-antitrypsin (A1A)が還元型α-defensinの分解阻害を介してCDの病態形成に及ぼす影響を解明することを目的とした。
クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcにおいて、回腸炎病態の進行に伴い便中のA1A濃度は有意に増加した。また、SAMP1/YitFc各個体の便中A1A濃度は病態の重篤度、還元型α-defensin分泌量、およびdysbiosisの指標であるα多様性の低下と正の相関を示した。さらに、in vitroにおいて、A1Aは腸管内腔におけるプロテアーゼの一種であるtrypsinによる還元型α-defensinの分解を有意に阻害した。
以上より、腸管内腔におけるA1Aの増加が還元型α-defensinの分解を阻害することでdysbiosisを介したCDの病態形成に関与することを示唆し、高次構造異常α-defensinの分解阻害機構の破綻によるCDの新規病態形成メカニズムの可能性を示した。
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[Journal Article] Decreased Paneth cell α-defensins promote fibrosis in a choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet-induced mouse model of nonalcoholic steatohepatitis via disrupting intestinal microbiota2023
Author(s)
Shunta Nakamura, Kiminori Nakamura, Yuki Yokoi, Yu Shimizu, Shuya Ohira, Mizu Hagiwara, Zihao Song, Li Gan, Tomoyasu Aizawa, Daigo Hashimoto, Takanori Teshima, Andre J. Ouellette, Tokiyoshi Ayabe
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13(1)
Pages: 3953
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Shorter sleep time relates to lower human defensin 5 secretion and compositional disturbance of the intestinal microbiota accompanied by decreased short-chain fatty acid production2023
Author(s)
Yu Shimizu, Ryodai Yamamura, Yuki Yokoi, Tokiyoshi Ayabe, Shigekazu Ukawa, Koshi Nakamura, Emiko Okada, Akihiro Imae, Takafumi Nakagawa, Akiko Tamakoshi, Kiminori Nakamura
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Journal Title
Gut Microbes
Volume: 15(1)
Pages: 2190306
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota.2022
Author(s)
Xuanzhong Chen, Daigo Hashimoto, Ko Ebata, Shuichiro Takahashi, Yu Shimizu, Ryuga Shinozaki, Yuta Hasegawa, Ryo Kikuchi, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Eiko Hayase, Takahide Ara, Hiroyuki Ohigashi, Yoichiro Iwakura, Kiminori Nakamura, Tokiyoshi Ayabe, Takanori Teshima
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 119(48)
Pages: e2211230119
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 高齢者におけるPaneth細胞α-defensin分泌量の低さは加齢に伴う腸内細菌叢の遷移に関連する2022
Author(s)
清水由宇, 中村公則, 菊池摩仁, 鵜川重和, 中村幸志, 岡田恵美子, 今江章宏, 中川貴史, 山村凌大, 玉腰暁子, 綾部時芳
Organizer
第26回腸内細菌学会学術集会
