細胞外小胞が肝臓構成細胞へ与える影響からみるNASH治療標的の探索

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K16048
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 福島 真典 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (80835596)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 細胞外小胞 / NASH / LPS

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は急速に増加している疾患であり、NASH病態の詳細な解明、新規治療法の確立は社会的な急務である。我々は、脂肪毒性により肝細胞から分泌された細胞外小胞（Extracellular vesicles：EVs）がNASH発症に寄与するという新たな知見を報告し、近年EVsがNASH進展のメカニズムを考えるうえで新たなkeyとして認知されるようになった。NASHの病態は複雑で、いまだ多くの点が不明である。我々は脂肪毒性を受けた肝細胞から分泌されるEVsは、マクロファージに作用することで炎症を惹起し、NASHを進展させることを報告している。しかし、NASH進展におけるこのEVsの、マクロファージ以外の細胞に対する役割は分かっていない。本研究は、脂肪毒性により分泌された肝細胞由来EVsが、肝臓を構成する肝細胞、クッパー細胞、星細胞、類洞内皮細胞の増殖能、炎症、線維化へ与える影響を総合的に解析し、EVsとNASH病態との詳細を検証することを目的としている。EVsが肝臓内の細胞に対しても一律にNASH進展促進へ作用するのであれば、脂肪毒性によるEVs分泌自体の阻害が新たな治療標的になり得る。一方で、EVsが作用する細胞により、NASH進展促進、あるいは保護的に働くのであれば、進展促進へ寄与する細胞へのEVsの働きを選択的に阻害することにより、効果的なNASH治療法の開発につなげることができると考えている。このように本研究はEVsを介した新たなNASH病態の解明とともに、EVsを標的とした実践的な創薬への貢献が可能である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度はEV測定機器の購入により、実際に肝細胞由来のEV抽出方法とEVが十分量採取できていることを確認できた。さらにはマウス実験によりNASHモデルマウスの作成を行い、実際のNASHの病態を反映するように脂肪化、炎症、線維化が肝組織に表れていることが確認できている。さらにはこのNASHモデルマウスには血清中にEVsが豊富に含まれていることを確認できており仮説に合致する結果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

次年度はマウス肝細胞由来のEVsを実際にNASHモデルマウスに投与することによる肝臓組織の状態の観察を行う予定である。さらには細胞レベルでの炎症や線維化マーカーの発現変化も併せて解析予定である。

Causes of Carryover

今年度はマウス実験と、エクソソームのリピトーム解析において多くの費用を要した。次年度はマウス肝細胞由来のEVsを実際にNASHモデルマウスに投与する実験を計画しており、薬剤費やマウスの飼育、飼料などにも費用を要する予定である。