2023 Fiscal Year Research-status Report
非ゲノム経路に着目したエストロゲンによる肺動脈性肺高血圧症の病態制御機構の解明
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22K16064
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
常盤 洋之 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30834197)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / エストロゲン / non-genomic pathway |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）におけるエストロゲンのnon-genomic pathwayの機能を同定するため、ERαの non-genomic pathwayを全身で障害した遺伝子改変マウス(KRRKI/KIマウス)を用い、PAHにおけるエストロゲンの作用を評価した。VEGFR阻害薬と低酸素により誘導したPAHに対して、野生型雌マウスにおいてはエストロゲンにより肺動脈の中膜肥厚抑制と右室収縮期圧の低下が認められたが、KRRKI/KIマウスではこれらの作用が消失しており、エストロゲンのPAH抑制効果についてERα non-genomic pathwayが重要な役割を担うことが示唆された。
さらにこの血管保護作用について詳細な機序を検証するため、細胞種特異的なERα knockout マウスを用いた実験を行い、内皮細胞特異的にERα をknockoutしたマウスでは、 PAHに対するエストロゲンの保護的効果が減弱することを確認した。
以上の結果からエストロゲンの保護的効果について内皮細胞におけるERαの non-genomic pathway が重要な役割を担っていることが示唆されたため、現在ヒト臍帯静脈内皮細胞や単離培養したマウスの肺動脈内皮細胞を用いて、その詳細な機序の解析を進めている。具体的にはPAHの病態との関連から、内皮細胞に内皮間葉転換誘導や低酸素刺激をくわえ、それらの負荷に対する反応においてエストロゲンが及ぼす効果の同定を試みている。また近年では芳香族炭化水素受容体（AHR）がPAHの病態形成にかかわる機序が解明されつつあるが、同受容体はエストロゲンの細胞内シグナル調整にも関与することが知られており、同受容体と関連したPAHにおけるエストロゲンの作用機構の解析も試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PAHにおけるエストロゲンのnon-genomic pathwayの作用解明に関して、複数系統の遺伝子改変マウスを用いた実験によりその作用機序の絞り込みについては一定の進展が得られている。詳細な分子機構の解明にあたり、細胞を用いた実験系の確立に一定の時間を要したが、徐々に信頼性の高い結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
単離培養細胞を用いた実験等により、PAHにおけるエストロゲンのnon-genomic pathwayの保護的効果の分子的機序の解明を進める。またnon-genomic pathwayの選択的刺激によりPAHの発症予防や既に誘導されたPAHの治療が可能であるかについても評価を行い、新規治療法としての有用性を検証する。
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| Causes of Carryover |
前年度に購入した試薬や物品等の予備が利用が可能であったため、本年度の物品費を削減できた。次年度は、一般的試薬や物品費、外注解析費用にくわえ、論文発表に要する費用等を計上している。
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[Journal Article] PGC-1α-mediated angiogenesis prevents pulmonary hypertension in mice2023
Author(s)
Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Katoh M, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Yanase T, Kubota Y, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Nishimura S, Komuro I.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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