2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel heart failure treatment targeting NADPH oxidase component p22phox
| Project/Area Number |
22K16080
|
|---|
| Research Institution | Nara Medical University |
|---|
Principal Investigator |
中田 康紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70812379)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | p22phox / 心不全 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
心不全患者における酸化ストレスの増加は、心筋筋小胞体Ca2+-ATPase（SERCA2a）の発現量低下の主な原因となっている。NADPHオキシダーゼ（NOX）複合体は、心筋細胞における活性酸素種（ROS）の重要な供給源であり、NOX1-4の膜貫通パートナーであるp22phoxは、複数のNOX複合体におけるROS産生において重要な役割を果たしている。そこで、我々の研究では、p22phoxの欠失が酸化ストレスの減少と心臓圧負荷時のSERCA2aレベルの安定化を通じて心不全を軽減するかどうかを調べた。野生型（WT）マウスと心臓特異的p22phoxノックアウト（p22phox-cKO）マウスに偽手術または横行大動脈狭窄（TAC）を施したところ、TAC後4週目のp22phox-cKOマウスの心臓では、WTマウスと比較して酸化ストレスレベルが低下していた。しかしながら、予想に反して、TAC後のp22phox-cKOマウスは、肺うっ血が増加しており、心筋線維化および左心室駆出率の低下がみられ、WTマウスよりも死亡率が高かった。興味深いことに、p22phoxがSERCA2aと直接相互作用することも明らかになった。p22phoxの欠失は、SERCA2aのシステイン酸化を引き起こし、そのユビキチン化とプロテアソーム媒介分解を促進することも示唆された。
今回の研究は、心臓におけるSERCA2aの安定化におけるp22phoxの新規かつユニークなNox非依存性機能を示している。p22phoxの欠失は、SERCA2aシステインの酸化および分解の増加を通じて心不全を悪化させた。この発見は、酸化ストレス下でのSERCA2aの安定性におけるシステインの役割に関する貴重な知見であり、心不全治療の新たなアプローチにつながる可能性がある。
|
