Investigation of molecular mechanisms in nuclear envelopathies focused on membrane topology changes and identification of therapeutic targets for cardiac and muscular diseases

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K16103
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Shinomiya Haruki 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 助教 (10908213)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 核膜病 / 不整脈原性心筋症 / 膜トポロジー

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the biochemical characteristics and pathogenic mechanisms of the TMEM43 S358L mutation, identified in a familial cardiomyopathy lineage. Using TMEM43-S358L knock-in rats (hereafter referred to as KI rats) and human iPSC-derived cardiomyocytes from patients carrying the same mutation, we specifically observed changes in glycosylation and localization of the TMEM43 protein from the endoplasmic reticulum to the nuclear membrane only in cells expressing the mutant protein. These changes suggest a potential involvement in the onset of cardiomyopathy. Additionally, gene expression analysis of cardiac tissue from KI rats revealed aspects of how the TMEM43 mutation may cause arrhythmias.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、遺伝性心筋症を引き起こすTMEM43変異蛋白の特異的な生化学的変化及びこれが心筋症の発症機序にどのように関与しているかを明らかにした。特に、小胞体ストレス下での変異蛋白の糖鎖修飾付加と細胞内局在変化が心筋症発症に重要であることを明らかにした。これらの結果は、他の遺伝的心疾患における病態機序の解明にも応用可能な可能性があり、広範な心血管疾患の病態解明研究に影響を与えることが期待される。さらに、これらの知見は、心筋症の早期診断や新たな治療標的の開発に貢献し、遺伝的要因に基づく心疾患の理解を深め、将来的には個別化医療の実現に寄与することにもつながる。