Investigation of the mechanism of Fabry cardiomyopathy from the association between TFEB activity and dysfunction in energy metabolism.

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K16138
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藏本 勇希 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (50843794)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ファブリー病 / ファブリー心筋症 / 心筋エネルギー代謝 / TFEB活性

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ファブリー心筋症におけるエネルギー代謝異常には、ライソソーム-ミトコンドリア機能連関の中心分子として重要な役割を担う転写因子であるTFEBが密接に関わるとの仮説を立て、ファブリー心筋症におけるエネルギー代謝異常の分子機序をTFEB関連シグナルの解析を通して明らかにすることを目的としている。令和５年度はファブリー病モデルマウスに対するTFEB活性化による治療効果の有無の検証を中心に行った。
トレハロースは飲水で投与することによりTFEBを活性化し、リソソーム・オートファジー関連遺伝子発現促進によりライソソーム蓄積疾患のマウスモデルの表現型を改善したとする報告がある。このためファブリーモデルマウスに表現型改善が報告されている濃度でトレハロースを投与した。4週齢(離乳直後)から投与を開始したが、神経障害・体重減少などの表現型は、非投与群と比較して明らかな差異を認めなかった。心臓のGb3・lyso-Gb3蓄積量をLC/MSで定量評価し、非投与群と比較して明らかな差異を認めなかった。今回実施したトレハロース投与量がモデルマウスにおいてTFEBを活性化できていたのか、投与量・投与方法の検証と、トレハロース以外のTFEB活性化法についての検証が必要である。
また、治療介入を行っていないモデルマウスと野生型マウスのRNAシークエンス結果に対するパスウェイ解析にてTFEB関連遺伝子の発現変動は有意には認められなかった。しかし脂肪酸代謝やミトコンドリア関連の遺伝子発現変化は認めているためTFEFB機能変化が病態に関わっている、ないしTFEB活性への介入が治療効果を持つ可能性は考えられるため、引き続きTFEB活性化による病態の変化や治療効果について検証を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

TFEBを活性化させる治療介入について、トレハロース飲水投与での検証を行ったが、TFEB活性化が得られているかどうかの確認ができていない。ヒトiPS心筋では検出できていたTFEB抗体がマウスでは検出できないことが理由であり、マウスで検出可能な抗体を見つけることに時間を要しているため、やや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

ファブリー心筋症におけるエネルギー代謝異常とTFEB活性との関連を調べるため、マウスモデル・細胞モデルにおいてTFEB活性への介入を行い、病態への影響を検証する。TFEB活性化により治療効果が得られない場合は、TFEBのファミリー分子であるMITFやTFE3への介入も行い、エネルギー代謝異常を治療しうるかどうかを明らかにする。
患者臨床データ、ゲノムデータより、エネルギー代謝異常に関わる情報を探索し、ファブリー心筋症を持つ患者が心不全に進行するのを予防する治療標的、重症化予測のバイオマーカーの同定を目指す。

Causes of Carryover

ファブリーマウスモデルは2系統のマウスを掛け合わせて作成する必要があり、目的のモデルマウス・対照マウス作成に時間を要し、予定していた額を使用できなかった。
次年度には十分に検討できる飼育スペースが確保されているため、使用可能である。