全身性強皮症における組織中B細胞と組織微小環境の検討

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K16259
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 久住 藍 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80907759)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 全身性強皮症 / 自己免疫疾患 / B細胞

Outline of Annual Research Achievements

全身性強皮症(systemic sclerosis; SSc)は皮膚と内臓諸臓器に線維化をきたす予後不良な自己免疫疾患である。近年、SScの病態形成にB細胞が重要であることが見出され、抗ヒトCD20ヒト・マウスキメラ抗体であるリツキシマブによるB細胞除去療法が新規治療として注目されている。しかし、リツキシマブにより末梢血中のB細胞がほぼ完全に除去されるのにも関わらず治療効果に乏しいSSc患者もしばしば見られ、組織中のB細胞がリツキシマブに除去抵抗性である可能性が示唆された。しかし、SScの組織中B細胞について検討した研究はなく、除去抵抗性の組織中B細胞の病原性や、抵抗性の機序、治療ターゲットとしての可能性は不明である。
本研究では、自己抗原反応性B細胞をもつ独自のモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞を解析している。また、SScの組織微小環境が組織中B細胞の除去抵抗性に関与する可能性について、B細胞の生存と局在に重要なCXCL12-CXCR4軸について検討中である。さらに、CXCL12-CXCR4軸を阻害することで組織中B細胞の除去率を向上させた、より有効なB細胞除去療法が実現できないか、臨床応用の可能性を模索している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、topo I誘導SScモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞に関して、その病原性、CXCL12-CXCR4軸の関与、および、治療ターゲットとしての可能性を明らかにすることを目的とする。今年度の進捗を以下に記載した。
1) 抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞の病原性の解析
野生型マウスにtopo I抗原を免疫し、topo I誘導SScモデルを作成し、組織中および末梢血中のTopo I反応性B細胞を確認した。また、topo I誘導SScモデルに抗CD20抗体を腹腔内投与し、皮膚・肺の線維化に対する効果を病理組織学的に確認した。さらに、抗CD20抗体の投与7日後に、骨髄・脾臓・肺・末梢リンパ節・末梢血を回収し、 蛍光標識されたtopo I抗原に結合するB細胞をフローサイトメトリーで解析した。
2) 組織中B細胞におけるCXCL12-CXCR4軸の解析
topo I誘導SScモデルの骨髄・脾臓・肺・末梢リンパ節におけるCXCL12の発現をreal-time PCRおよび免疫染色で評価した。さらに、topo I誘導SScモデルにおける前述の各組織中のtopo I反応性B細胞について、CXCR4の発現をフローサイトメトリーで解析した。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞の病原性の解析と組織中B細胞におけるCXCL12-CXCR4軸の解析を進め、topo I誘導SScモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞に関して、その病原性、CXCL12-CXCR4軸の関与、および、治療ターゲットとしての可能性を明らかにしていく予定である。
本研究は、SScに対するB細胞除去療法を考える上で組織中B細胞の除去が重要であることを見出し、CXCL12-CXCR4軸が組織中B細胞の除去抵抗性に関与することを明らかにしうる。さらに、組織中B細胞をより効率良く除去する具体的なアプローチのひとつとして、CXCL12-CXCR4軸のシグナルを阻害するAMD3100を抗CD20抗体と併用する、新たなSScの治療法を提示できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Long-term outcomes after rituximab treatment for patients with systemic sclerosis: follow-up of the DESIRES trial with a focus on serum immunoglobulin levels (2023)
  • Author(s): Kuzumi A, Ebata S, Fukasawa T, Matsuda KM, Kotani H, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A
  • Journal Title: JAMA Dermatol Volume: - Pages: e226340
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.6340
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significance of anti-transcobalamin receptor antibodies in cutaneous arteritis revealed by proteome-wide autoantibody screening (2023)
  • Author(s): Matsuda KM, Kotani H, Yamaguchi K, Okumura T, Fukuda E, Kono M, Hisamoto T, Kawanabe R, Norimatsu Y, Kuzumi A, Fukayama M, Fukasawa T, Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Okamura T, Shoda H, Fujio K, Goshima N, Sato S, Yoshizaki A
  • Journal Title: J Autoimmun Volume: 135 Pages: 102995
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2023.102995
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid improvement of systemic sclerosis-associated intestinal pseudo-obstruction with intravenous immunoglobulin administration. (2023)
  • Author(s): Matsuda KM, Yoshizaki A, Kuzumi A, Toyama S, Awaji K, Miyake T, Sato S.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: - Pages: kead093
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kead093
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-17 pathway inhibition with brodalumab in early systemic sclerosis: analysis of a single-arm, open-label, phase 1 (2023)
  • Author(s): Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Fukayama M, Kuzumi A, Norimatsu Y, Matsuda KM, Kotani H, Sumida H, Yoshizaki-Ogawa A, Kagebayashi H, Sato S
  • Journal Title: J Am Acad Dermatol Volume: - Pages: S0190
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2023.02.061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genital necrosis with cutaneous thrombosis after COVID-19 mRNA vaccination (2022)
  • Author(s): Kuzumi A, Yoshizaki A, Chiba K, Mitsuo S, Matsuda KM, Norimatsu Y, Nagai K, Omatsu J, Miyake T, Sato S.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol Volume: 36 Pages: e185-e186
  • DOI: 10.1111/jdv.17837
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoantibody Landscape Revealed by Wet Protein Array: Sum of Autoantibody Levels Reflects Disease Status (2022)
  • Author(s): Matsuda KM, Yoshizaki A, Yamaguchi K, Fukuda E, Okumura T, Ogawa K, Ono C, Norimatsu Y, Kotani H, Kawanabe R, Kuzumi A, Fukasawa T, Ebata S, Miyagawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Goshima N, Sato S
  • Journal Title: Front Immunol Volume: 13 Pages: 893086
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.893086
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum C-X-C Chemokine Ligand 1 Levels in Patients with Systemic Sclerosis: Relationship of Clinical and Laboratory Observations to Anti-CD20 Monoclonal Antibody Administration. (2022)
  • Author(s): Kawanabe R, Yoshizaki A, Matsuda KM, Kotani H, Hisamoto T, Norimatsu Y, Kuzumi A, Fukasawa T, Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S
  • Journal Title: Life (Basel) Volume: 12 Pages: 646
  • DOI: 10.3390/life12050646
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tocilizumab-induced organizing pneumonia in a patient with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (2022)
  • Author(s): Kuzumi A, Yoshizaki A, Mitsuo S, Miyake T, Sato S.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: 62 Pages: SI143-SI144
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac435
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genital necrosis with platelet thrombosis after COVID-19 mRNA vaccination (2022)
  • Author(s): Ai Kuzumi, Ayumi Yoshizaki, Kazue Chiba, Shunki Mitsuo, Kazuki M Matsuda, Yuta Norimatsu, Kojiro Nagai, Jun Omatsu, Tomomi Miyake, Shinichi Sato
  • Organizer: The 12th Asian Dermatological Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interleukin-31 promotes fibrosis and T helper 2 polarization in systemic sclerosis. (2022)
  • Author(s): Ai Kuzumi, Ayumi Yoshizaki, Kazuki M Matsuda, Hirohito Kotani, Yuta Norimatsu, Maiko Fukayama, Satoshi Ebata, Takemichi Fukasawa, Asako Yoshizaki-Ogawa, Yoshihide Asano, Kojiro Morikawa, Yutaka Kazoe, Kazuma Mawatari, Takehiko Kitamori, Shinichi Sato
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of anti-interleukin-4 receptor alpha antibodies on cutaneous T-cell lymphoma via regulatory T cell induction (2022)
  • Author(s): Teruyoshi Hisamoto, Ruriko Kawanabe, Yurika Osuji, Hirohito Kotani, Kazuki M Matsuda, Ai Kuzumi, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Shinichi Sato, Ayumi Yoshizaki
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of anti-transcobalamin receptor antibodies on cutaneous arteritis (2022)
  • Author(s): Matsuda KM, Kotani H, Yamaguchi K, Okumura T, Fukuda E, Kono M, Hisamoto T, Kawanabe R, Norimatsu Y, Kuzumi A, Fukayama M, Fukasawa T, Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Okamura T, Shoda H, Fujio K, Goshima N, Sato S, Yoshizaki A
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Adipose derived regenerative cells improve fibrosis in systemic sclerosis model mice by stimulating IL-10 production in B lymphocytes (2022)
  • Author(s): Hirohito Kotani, Kazuki M. Matsuda, Teruyoshi Hisamoto, Ruriko Kawanabe, Yurika Osuji, Ai Kuzumi, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Shinichi Sato, Ayumi Yoshizaki
  • Organizer: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Int'l Joint Research