2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the principles of hematopoietic stem cells in aging and overcoming aging-related diseases
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22K16298
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小出 周平 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (10845126)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 加齢 / 老化 / 造血幹細胞 / Clusterin / 造血器腫瘍 / 分子シャペロン / 炎症 / シングルセル解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血球細胞は骨髄中に存在するごく少数の造血幹細胞 (HSC) よって生涯供給される。加齢期のHSCはリンパ球への分化能が低下することで免疫系が減弱し、骨髄球系に分化能が偏ることで造血システムの恒常性が低下する。さらに、このような加齢HSCの分化指向性は骨髄異形成症候群をはじめとした造血器腫瘍の温床となると考えられている。これまでに加齢に伴うHSCの機能的な変化の詳細を解明する試みは多くの研究者により行われているものの、機能異常を示す分子基盤の理解は十分ではない。本研究では新規に同定した加齢HSCマーカーであるClusterinに着目し、加齢に伴う機能不全型HSCの変遷を明らかにすることを目的とした。
これまでの解析から、加齢マウスにおけるHSCは若齢と比べて骨髄再構築能が低く、その大部分はClu陽性であることが明らかとなっている。そこで加齢マウスより採取したHSCをClu陽性とClu陰性に純化し、RNA-sequence解析, ATAC-sequence解析, bisulfite sequence解析等の多面的な解析から幹細胞特性を検証した。その結果、前述の全ての網羅的解析において、Clu陰性HSCは若齢HSCと類似した特性を示し、Clu陽性HSCは若齢またはClu陰性加齢HSCとは明確に異なる特性を示した。さらにClu陽性加齢HSCはDNA損傷の亢進、ミトコンドリア膜電位の低下を示し、骨髄再構築能が低下していることを明らかにした。
以上より、これまで報告されていた加齢に伴うHSCの機能低下は、Clu陽性HSCが支配的になることが一因であると考えられる。一方、加齢HSCの一部はClu陰性であり、若齢HSC様の機能を有していることを明らかにした。今後、Clu陽性HSCを直接的に制御することで、加齢関連疾患の克服を目指す。
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[Journal Article] Context-dependent modification of PFKFB3 in hematopoietic stem cells promotes anaerobic glycolysis and ensures stress hematopoiesis2024
Author(s)
Watanuki S, Kobayashi H, Sugiura Y, Yamamoto M, Karigane D, Shiroshita K, Sorimachi Y, Fujita S, Morikawa T, Koide S, Oshima M, Nishiyama A, Murakami K, Haraguchi M, Tamaki S, Yamamoto T, Yabushita T, Tanaka Y, Nagamatsu G, Honda H, Okamoto S, Goda N, Tamura T, Nakamura-Ishizu A, Suematsu M, Iwama A, Suda T, Takubo K.
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Journal Title
eLife
Volume: 12
Pages: RP87674
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease2023
Author(s)
Rizq O, Mimura N, Oshima M, Momose S, Takayama N, Itokawa N, Koide S, Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Rizk M, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Wang C, Saraya A, Ito R, Seimiya M, Watanabe M, Yamasaki S, Shibata T, Yamaguchi K, Furukawa Y, Chiba T, Sakaida E, Nakaseko C, Tamaru JI, Tai YT, Anderson KC, Honda H, Iwama A.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 37
Pages: 1895～1907
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms2023
Author(s)
Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
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Journal Title
Cancer Immunology, Immunotherapy
Volume: 72
Pages: 2635～2648
DOI
Peer Reviewed
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