ABL-IRE1α経路に着目した多発性骨髄腫のUPR制御機構解明と新規治療薬開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K16308
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 多発性骨髄腫 / 小胞体ストレス / UPR / IRE1α / ABL

Outline of Annual Research Achievements

難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫は, 過剰に産生されるM蛋白により, 腫瘍細胞では小胞体ストレス応答(UPR)が恒常的に活性化している. URPは細胞の生存・恒常性維持に重要であるが, 過剰な小胞体ストレス下では細胞死を誘導することが知られている. UPRにおいて, 中心的役割を担うIRE1αの活性化にABLが関与しており, 申請者はABL-IRE1α経路に着目した. 本研究課題では, ABLがIRE1α経路, UPRに及ぼす影響を明らかにし, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討している. 本研究課題では, ABL阻害剤は, ABLの構造変化を誘導するアロステリックABL阻害剤であるGNF-2とasciminibを主に使用して解析を進めており, いくつかの結果を得ることができた. 1)ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞株は, ABL阻害剤によってIRE1α経路が活性化し, 細胞死が誘導されることを明らかにした. 2) ABL阻害剤であるasciminibは, 細胞質に存在するABLを小胞体へと局在変化させることを明らかにした. 3) RNAシーケンス, qPCR法によりasciminibはIRE1α経路だけでなく, UPRにおける広範な経路を活性化させることを明らかにした. 4) asciminibはアポトーシス誘導因子であるCHOPの発現を誘導することを示し, IRE1α阻害剤を併用するとCHOPの誘導が増強され, 抗骨髄腫効果が増強されることを明らかにした.
本研究課題の結果より, アロステリックABL阻害剤であるGNF-2やasciminibがABL-IRE1α経路を標的として, UPRの過剰な活性化・UPR制御機構の変容という観点から, 多発性骨髄腫の新規治療薬になり得る可能性が示唆される.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

In vitroでのABL阻害剤の生物学的効果の検討が予定通り進んでおり, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路についての新知見が得られている.

Strategy for Future Research Activity

ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞を用いたABL阻害剤の生物学的効果の評価をさらに検討し, in vivoでの実験系も組み合わせ, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討する.

Causes of Carryover

次年度への繰り越しは少額であり、今年度は消耗品や各種試薬の購入、国内外出張のための旅費、成果発表に関連する諸経費、研究室の維持管理、事務経費などで使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] IGLL5 controlled by super-enhancer affects cell survival and MYC expression in mature B-cell lymphoma. (2024)
  • Author(s): Hosoi H, Tabata S, Kosako H, Hori Y, Okamura T, Yamashita Y, Fujimoto K, Kajioka D, Suzuki K, Osato M, Yamada G, Sonoki T.
  • Journal Title: Leukemia Research Reports Volume: 21 Pages: 100451
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2024.100451
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Characteristics and Diagnostic Prediction of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome and Rickettsiosis in the Co-Endemic Wakayama Prefecture, Japan. (2023)
  • Author(s): Teramoto K, Tamura S, Yoshida K, Inada Y, Yamashita Y, Morimoto M, Mushino T, Koreeda D, Miyamoto K, Komiya N, Nakano Y, Takagaki Y, Koizumi Y.
  • Journal Title: Medicina (Kaunas) Volume: 59(11) Pages: 2024
  • DOI: 10.3390/medicina59112024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma after Treatment of Classic Hodgkin Lymphoma: A Case Report. (2023)
  • Author(s): Tanaka K, Miyoshi H, Yamashita Y, Iwamoto R, Yokoya Y, Tochino Y, Arakawa F, Tamura S, Murata SI, Sonoki T, Ohshima K.
  • Journal Title: Hematology Reports Volume: 15(4) Pages: 662-669
  • DOI: 10.3390/hematolrep15040067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Administration of combined venetoclax and azacitidine in a patient with acute myeloid leukemia and multiple comorbidities undergoing dialysis: A case report. (2023)
  • Author(s): Akagi Y, Yamashita Y, Kosako H, Furuya Y, Hosoi H, Mushino T, Murata S, Nishikawa A, Tamura S, Nakao T, Sonoki T.
  • Journal Title: eJHaem Volume: 4(3) Pages: 841-843
  • DOI: 10.1002/jha2.732
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Guillain-Barre syndrome associated with Epstein-Barr virus and cytomegalovirus reactivation during treatment for chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation (2023)
  • Author(s): Hosoi H, Tane M, Kosako H, Sakaki A, Wada Y, Nakayama Y, Hiroi T, Hori Y, Yamashita Y, Mushino T, Murata S, Nishikawa A, Miyamoto K, Ito H, Sonoki T.
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 64(10) Pages: 1280-1285
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1280
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Asciminib Induces Anti-Myeloma Effects Through Terminal Unfolded Protein Response (2023)
  • Author(s): Hideki Kosako, Yusuke Yamashita, Shuhei Morita, Sadahiro Iwabuchi, Shinobu Tamura, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki.
  • Organizer: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mutant mice carrying a novel hypomorphic mutation of the DNA ligase IV gene show Th1-skewing intestinal inflammations with severe adaptive immunodeficiency (2023)
  • Author(s): Yusuke Yamashita, Takashi Kato, Hideki Kosako, Sadahiro Iwabuchi, Izumi Sasaki, Nobuo Kanazawa, Hiroaki Hemmi, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki, Shinobu Tamura, Tsuneyasu Kaisho.
  • Organizer: The 12th annual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel Lig4 hypomorphic mutation in mice can lead to intestinal inflammation evoked by skewing Th1 (2023)
  • Author(s): Yusuke Yamashita, Hideki Kosako, Takashi Kato, Shotaro Tabata, Sadahiro Iwabuchi, Ken Tanaka, Kazutaka Nakashima, Izumi Sasaki, Kouichi Ohshima, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki, Tsuneyasu Kaisho, Shinobu Tamura.
  • Organizer: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba.
  • Int'l Joint Research