心停止蘇生後病態における自然免疫調整機構の解明と新規免疫調整療法の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K16632
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 多村 知剛 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00571720)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 心停止蘇生 / 脳障害 / NKT細胞 / 免疫調整療法

Outline of Annual Research Achievements

心停止蘇生は全身の虚血再灌流傷害を起こす。虚血再灌流傷害は非感染性の全身性炎症反応を惹起し、その炎症の制御には免疫機構が深く関与することが知られている。単一臓器の虚血灌流障害モデルにおいては、自然免疫細胞のナチュラルキラーT（NKT）細胞が重要な役割を果たすことが報告されているが、NKT細胞が
心停止蘇生後の病態に担う役割は明らかでない。本研究の目的は、心停止蘇生後の脳機能障害にNKT細胞が関与しているか、またそのメカニズムについてマウス心停止モデルを用いて明らかにすること、さらには院
外心停止蘇生後患者で臨床的相関を確認し、新規免疫調整療法の開発を目指すことである。心停止蘇生6時間後にはマウス血漿中のNKT細胞の抗原であるスルファチド脂質が上昇した。心停止24時間後にはスルファチド反応性NKT細胞が脳に浸潤した。心停止蘇生後にスルファチドを静注することでも生存率と脳機能スコアが改善したが、心停止の前日にスルファチドを腹腔内投与する方法の方が転帰改善効果が高いことが明らかとなった。このスルファチドの心停止前投与モデルを用いて、心停止24時間後の脳中のNKT細胞の表現型をフローサイトメトリーを用いて検討した。スルファチドの投与により、心停止24時間後に脳に浸潤したスルファチド反応性NKT細胞数は変化しなかった。一方で、スルファチド反応性NKT細胞の細胞内のIFN-γ、TNF-α、IL-10は減少し、TGF-β1の発現には変化を認めなかった。一方で細胞傷害性のPerforin-1の発現は増加した。また、スルファチドの投与は脳に浸潤するNK細胞数を減少させる傾向を示した。NK細胞中のIFN-γの発現は減少した。Ifng-/-マウスでは野生型と比較して脳機能スコアと生存率が改善した。