Development of novel drug therapy for glioblastoma using memantine.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K16681
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: Yamada Tetsuya 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60816114)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膠芽腫 / メマンチン / 新規薬物療法

Outline of Final Research Achievements

Many reports have shown that the glutamate signaling pathway plays a major role in the growth and progression of GBM. However, the role of NMDA-type glutamate receptors in GBM TMZ resistance remains unclear. In this study, we evaluated the relationship between glutamate signaling pathways via NMDA-type glutamate receptors and TMZ resistance.Using T98G cells, an MGMT-positive human GBM cell line, we examined the effect of the NMDA-type glutamate signaling pathway on MGMT transcription. The results showed that activation of NMDA-type glutamate receptors by N-methyl-D-aspartate increased MGMT protein expression in T98G cells, and this expression was suppressed by MGMT knockdown by shRNA. and enhanced the cytotoxic effect of TMZ.
We are currently investigating the combined effects of TMZ and MEM in an allogeneic mouse GBM model using the mouse GBM cell line GL261 (MGMT positive) and C57BL/6 mice.

Free Research Field

脳神経外科学分野

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膠芽腫は、本邦の原発性脳腫瘍の11％を占め、最も急速に進行し、予後不良な脳腫瘍の一つである。外科的切除、放射線治療およびテモゾロミド（TMZ）による化学療法が標準治療であるが、未だ膠芽腫患者の予後は不良であり、5年生存率は10％未満とされている。標準治療の中心を担うアルキル化剤であるTMZに関しても、MGMTをはじめとする腫瘍のDNA修復酵素による薬剤耐性が問題となっている。
既承認薬であるメマンチンがMGMTの発現を抑制し、TMZの抗腫瘍効果を増強することを見出したことは、MGMT陽性膠芽腫に対し有効性の高い新規薬物療法の開発につながる可能性がある。