予後不良Ewing肉腫における分子マーカーの同定および新規治療標的の探索

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K16783
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 小倉 浩一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (20583115)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: Ewing肉腫 / 遺伝子変異 / バイオマーカー / 治療標的

Outline of Annual Research Achievements

Ewing肉腫においては、EWSR1遺伝子、ETSファミリー転写因子群との間に融合が必発であり、染色体転座による異常転写因子産生が腫瘍発生に中心的な役割を担う。特にEWS-FLI1融合遺伝子、EWS-ERG融合遺伝子はEwing肉腫の非常に強いドライバー遺伝子として知られており、その他の二次変異は極めてまれであるといわれている。
MSK-IMPACTに登録された113例のEwing肉腫のクリニカルシークエンスのデータを解析したところ、新規の遺伝子変異を同定した。具体的にはETS domain transcriptional repressorをコードするERF変異（7%）、FGFR1変異（2.7%）などである。これらは、従来予後不良との関連が指摘されていたSTAG2変異とは相互排他的であった。特にERF変異はサンプルサイズの問題で統計学的に有意ではなかったものの、予後不良と相関していた。
また、in vitroの解析でERFを過剰発現した場合は逆に細胞増殖やコロニー形成が減少することが明らかになり、ERFの機能喪失がEwing肉腫のよりaggressiveな表現型に関与することが示された。さらにこれらの結果は、in vivoにおける検討でも再現された。
また、Ewing肉腫は白人に好発することが知られており、genotypeにおいても人種差がある可能性があるため、日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを同定するために、まずはC-CATデータベースの解析および日本全国からの検体の収集を計画した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナ感染症の蔓延が続いており、コンソーシアムでの連携による検体収集がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

これまでのところ、米国におけるEwing肉腫の二次変異の概要を明らかにしたが、まずは日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを同定するためにC-CATデータベースに登録されているEwing肉腫の解析を早急に行い、米国の変異プロファイルとの比較を行う。しかし、C-CATデータはクリニカルシークエンスのデータであり、ERFなどの一部の重要な二次変異に関する解析は不可能である。したがって、JSGC事務局との連携についてはやや遅れているものの、引き続き参加施設のリクルート、全国規模での試料収集を行い、日本人におけるEwing肉腫の変異プロファイルを明らかにしたい。
最終的にはここで同定された予後不良に関与する可能性のある二次変異に関しては、同変異を有する細胞株におけるin vitroの解析を通して、治療標的の同定を行い、予後不良なサブセットであるEwing肉腫の有効な新規治療開発への応用へとつながる成果を発表したいと考えている。

Causes of Carryover

公的に公開されているデータの解析等、資金のかからない解析を中心に行ったこと、検体集積の進捗がやや遅れていることもあり、必要以上に経費をかけずに済んだ。
次年度の経費のかさむ解析等に使用する計画である。