2022 Fiscal Year Research-status Report
活性型TrkBを用いた緑内障に対する遺伝子治療法の開発
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22K16985
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
西島 義道 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (80909391)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 緑内障 / 遺伝子治療 / TrkB / 神経軸索再生 / 神経保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、網膜神経細胞(RGC)の保護・再生治療の開発に焦点を当て、脳由来神経栄養因子(BDNF)の受容体であるTrkBを利用した遺伝子治療を通じて、失明からの回復に挑戦している。研究代表者は、研究の過程で、リガンドであるBDNF非依存性に常時活性化が得られるTrkB分子を開発し、その分子を遺伝子治療に応用する方法を試みた。これまでの研究成果にて、独自に開発した活性化TrkB分子を用いた遺伝子治療がマウスのRGCの保護と軸索再生を大幅に促進することを示すことに成功した。遺伝子治療には、網膜神経節細胞に強い感染性を持つアデノ随伴ウィルス（AAV2）を用いた。具体的には、活性化TrkB分子を搭載したAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に予め投与することで、視神経損傷後のRGC細胞死が抑制されることをまず確認した。さらに、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉に達する約4mm以上の距離まで再生繊維が到達することも見出した。ただし、本来の投射先である上丘およびその他の視覚中枢までの到達はまだ十分でないため、こちらに関しては今後の改善が求められるところである。一方で、軸索を脳内の上丘に投射する直前で切断した場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析によって確認することができた。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態になったマウスの視機能が部分的に回復する可能性を示すことに成功した。これらの成果は、国際科学雑誌であるMolecular Therapy誌（2023年3月）に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究目的であった、活性型TrkB(F-iTrkB)を用いた遺伝子治療によるRGCの再生、また神経保護効果を確認することができ、国際科学雑誌であるMolecular Therapy誌（2023年3月）に掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の研究で強力な軸索再生効果を確認することができたが、眼球近傍の障害部位から、視覚中枢まで再生軸索を投射することはできなかった。
そのため、今後はより強力な再生効果を有する遺伝子の改変が必要と考えられる。
また、霊長類に対する視神経再生治療効果の確認を行うことで、より実際の治療応用の可能性も模索する。
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| Causes of Carryover |
試薬や消耗品などを、在庫分で使用することが出来たため、多くを購入しなくてすんだため。次年度で実験・解析のための試薬などに使用する
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[Journal Article] Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors.2023
Author(s)
Nishijima, E.†, Honda, S.†, Kitamura, Y.†, Namekata, K.†, Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Murakami, A., Matsuda, A., Nakano, T., Parada, L.F., Harada, T.
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 31
Pages: 810-824
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effects of constitutively active K-Ras on axon regeneration after optic nerve injury2023
Author(s)
Kiyota, N., Namekata, K., Nishijima, E.*, Guo, X., Kimura, A., Harada, C., Nakazawa, T., Harada, T
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Journal Title
Neuroscience Letters
Volume: 4
Pages: 137124
DOI
Open Access
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