An epigenetic interplay between p53 deficiency and TGF-beta signalling initiates tumorigenesis

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K17019
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Date Yuki 熊本大学, 発生医学研究所, 特別研究員(PD) (70914240)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: p53 / Myc / TGFβ / 骨肉腫

Outline of Final Research Achievements

Genomic mutations in the tumour suppressor gene p53 and the overexpression of the oncogene Myc are genomic and epigenomic abnormalities involved in the development and malignancy of many human cancers. In our previous studies, we have elucidated that the mechanism of osteosarcoma development, characterized by these two abnormalities, involves the excessive induction of Myc due to the disruption of p53. In our current study, we have clarified the molecular mechanism by which the TGF-beta signalling is enhanced in the tumour microenvironment under p53 disruption, leading to the overexpression of Myc. Specifically, in osteosarcoma cells, the Runx/Smad complex, which is activated downstream of the TGF-beta signalling, excessively induces Myc through the TGF-beta-responsive Myc enhancer dubbed ‘m340.’

Free Research Field

分子腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、p53破綻下において、腫瘍微小環境由来のサイトカインであるTGFβが発がんを誘導する分子機序が明らかになった。TGFβは、発がん初期ではがん抑制的に働く一方で、発がん後期ではがん促進的に働くことが知られるが、その詳細な機序は分かっていなかった。この二層性の機序として、TGFβはp53が破綻した悪性腫瘍においては炎症促進因子に転化することが示された。また、同因子がMycエンハンサーを介して直接Mycを誘導し、発がんを引き起こすことがわかった。p53 破綻とTGFβシグナルの連動による発がん機序は、予後評価から治療に至るまで、がん種をこえた抗がん戦略となる可能性がある。