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2022 Fiscal Year Research-status Report

運動がもたらす細胞外マトリックスを介した脳内異常タンパク質の凝集・伝播抑制効果

Research Project

Project/Area Number 22K17810
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

山下 由莉  順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (50821675)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords運動 / メカニカルストレス / 骨格筋 / 細胞外マトリックス / ヘパラン硫酸プロテオグリカン
Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患に対する運動効果が報告され、分子メカニズムの詳細解明やそれに基づく運動模倣薬の開発が注目されてきた。神経変性疾患における異常タンパク質の蓄積には細胞外マトリックス分子であるヘパラン硫酸プロテオグリカンが関与することが知られているが、申請者らはヘパラン硫酸プロテオグリカンが骨格筋におけるメカノレギュレーターとして機能している可能性を見出してきた。そこで本研究は、運動刺激が細胞外マトリックス分子を介してどのように異常タンパク質の凝集・伝播に働きかけているかを明らかにすることを目的とする。
本年度は、骨格筋-脳連関を司る骨格筋由来の細胞外マトリックス分子の同定にむけ、C2C12細胞に電気刺激をかけた細胞運動モデルを用いてヘパラン硫酸プロテオグリカン関連遺伝子の発現量変化を確認した。結果、電気刺激施行時間により発現量が上昇する分子と低下する分子が見出された。これはメカニカルストレスの負荷程度に応じた骨格筋細胞における細胞外分子応答を反映している可能性があるが、C2C12細胞は培養・電気刺激時間により分化程度も変化することなどから分化程度や骨格筋損傷マーカーなどとの関連も注意する必要がある。また、以前の研究課題において、Treadmill単回運動後のマウス骨格筋で上昇することを確認しているヘパラン硫酸鎖修飾酵素の発現量に関しても、長時間電気刺激群で発現量が低下する傾向があったことから、運動強度やマウス骨格筋に含まれる骨格筋細胞以外の構成要素の影響もふくめ生体における運動効果を検証する必要があると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨格筋-脳連関の分子機構解明にむけ、以前より着手しているin vivoにおける運動負荷実験結果とin vitro系の併用により、標的となる細胞外マトリックス分子の絞り込みが進んだ。異常タンパク質の凝集との関連評価系の構築が今後必要と考えられるが、神経細胞への骨格筋培養上清添加実験にも着手している。

Strategy for Future Research Activity

上記細胞運動モデルの精度を高め、骨格筋由来の遠隔効果をもたらす細胞外分子の絞り込みを進めるとともに、異常タンパク質の凝集・細胞内蓄積への関与を検証する。

Causes of Carryover

(理由)In vivo実験では複雑な因子が絡み合うが、細胞運動モデルの利用により効率的に関連分子の絞り込みを行うことが可能となったため。
(使用計画)上記in vitro系の有効利用により可能な限り動物実験に対するReplacementの実施を引き続き行う。異常タンパク質関連製製品の購入等を含め、今後の筋-脳連関解析実験に使用する。

  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Evaluation of Human-Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Patient with Schwartz-Jampel Syndrome Revealed Distinct Hyperexcitability in the Skeletal Muscles2023

    • Author(s)
      Yamashita Yuri、Nakada Satoshi、Nakamura Kyoko、Sakurai Hidetoshi、Ohno Kinji、Goto Tomohide、Mabuchi Yo、Akazawa Chihiro、Hattori Nobutaka、Arikawa-Hirasawa Eri
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 11 Pages: 814~814

    • DOI

      10.3390/biomedicines11030814

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Systemic Metabolic Alteration Dependent on the Thyroid-Liver Axis in Early PD2022

    • Author(s)
      Miyamoto Kengo、Saiki Shinji、Matsumoto Hirotaka、Suzuki Ayami、Yamashita Yuri、Iseki Tatou、Ueno Shin‐Ichi、Shiina Kenta、Kataura Tetsushi、Kamagata Koji、Imamichi Yoko、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka
    • Journal Title

      Annals of Neurology

      Volume: 93 Pages: 303~316

    • DOI

      10.1002/ana.26510

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Myocyte Culture with Decellularized Skeletal Muscle Sheet with Observable Interaction with the Extracellular Matrix2022

    • Author(s)
      Nakada Satoshi、Yamashita Yuri、Akiba Seiya、Shima Takeru、Arikawa-Hirasawa Eri
    • Journal Title

      Bioengineering

      Volume: 9 Pages: 309~309

    • DOI

      10.3390/bioengineering9070309

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Dynamic changes in sulfation induced by mechanical stress in skeletal muscle.2022

    • Author(s)
      Yuri Yamashita, Satoshi Nakada, Aurelien Kerever , Nobutaka Hattori, Eri Hirasawa.
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] アセチルコリン誘発性細胞内カルシウム動態におけるパールカンの役割2022

    • Author(s)
      中田智史、中村京子、山下由莉、平澤(有川)恵理.
    • Organizer
      第7回日本筋学会学術集会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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