2022 Fiscal Year Research-status Report
新規のインスリン抵抗性増悪因子URAT1の病態生理学的意義の解明
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22K17813
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
田中 祥朗 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80908335)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | URAT1 / インスリン抵抗性 / 高尿酸血症 / 慢性炎症 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性が病態の主体であり、虚血性心疾患、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、褐色脂肪組織の機能低下などが生じる。また、メタボリックシンドロームでは腎臓で尿酸再吸収トランスポーターの一つであるURAT1の発現が亢進し、高尿酸血症を併発する事が報告されている。URAT1は、腎以外にも脂肪細胞や血管平滑筋細胞において発現し尿酸を細胞内に取り込み細胞内で慢性炎症や酸化ストレスが発生する事により全身のインスリン抵抗性に寄与する可能性が報告されている．我々は，最近URAT1がメタボリックシンドロームにおいて肝臓や脂肪組織でのインスリン抵抗性の増悪因子として機能している可能性を報告した(Tanaka Y, Mol Metab 2022)．しかし，メタボリックシンドローム下で心血管疾患における心臓組織のURAT1の存在や病態生理学的意義に関しては不明な点が多い．
本年度の研究では、メタボリックシンドローム，インスリン抵抗性下での心臓組織のURAT1の病態生理学的意義を明らかにする事を目的とした．まず，我々は心臓組織にURAT1が発現しているかを免疫組織化学染色，ウエスタンブロットを用いて確認した．既報の通りマウスの腎臓では近位尿細管にURAT1が発現している事が確認された．また同じ抗体を用いて心臓組織を染色したところ，心臓組織全体にURAT1の発現が確認された．ウエスタンブロットでも同様に腎臓程ではないが，心臓組織のURAT1の発現が確認された．
これらのメタボリックシンドロームにおけるURAT1の病態生理学的意義に関しては，シンポジウム，ランチョンセミナーを始めとした学会発表を中心に報告した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
メタボリックシンドローム，インスリン抵抗性下におけるURAT1の心臓組織での病態生理学的意義に焦点を当てて検討を開始した．その中で，マウスの心臓組織にURAT1が発現しているかという律速段階の研究で発現が確認されたのは重要な結果であると考えられた．現在，メタボリックシンドロームマウスモデルに対してURAT1選択的阻害薬を用いて心臓組織の慢性炎症や心臓線維化などが改善されるかどうかを検討している．これらのマウスモデル等は以前に確立されている手法を用いているために，結果等は近々明らかになる事が期待される．上記理由から概ね順調に進展していると判断した．
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| Strategy for Future Research Activity |
メタボリックシンドローム，インスリン抵抗性下におけるURAT1の病態生理学的意義に関して今後は心臓組織にフォーカスを当てて検討していく方針とした．具体的には以下の3つの検討課題を中心に明らかにしていく事とする．
1 メタボリックシンドロームモデルマウスに対してURAT1選択的阻害薬を投与した際に心臓組織の慢性炎症や心臓線維化が改善するかどうか？
2 上記モデルに対して，インスリンを投与した際の心臓組織のインスリンシグナルに関してAktを中心に検討する．
3 心筋細胞，心筋線維芽細胞，血管内皮細胞を用いてURAT1が発現しているかどうかの確認．また，各細胞で高血糖，高インスリン，高尿酸などのメタボリックシンドロームを構成するファクターを用いて刺激した時のURAT1の発現量の変化に関する検討．
これらの検討を行う事により，より詳細にメタボリックシンドローム，インスリン抵抗性下におけるURAT1の心血管系での病態生理学的意義を明らかにする事が出来ると考えられた．
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| Causes of Carryover |
試薬，消耗品等で予定していたが，実験計画の変更等もあり使用する必要がなくなった．
本年度は，前年度で使用しなかった分を含めて抗体やプライマーを中心として試薬の購入を検討している．
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