2023 Fiscal Year Research-status Report
Research on the biological rhythm oscillation by full-spectrum solar LED
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22K18384
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岡村 均 京都大学, 医学研究科, 研究員 (60158813)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 恵子 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (60256196)
郡 宏 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (80435974)
角谷 寛 滋賀医科大学, 医学部, 特任教授 (90362516)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | 生体リズム / 照明 / 脳機能 / 時差 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
光情報は視神経を介して脳に伝達されるが、受容された光情報のうち、非視覚情報（対光反射、概日リズムなど）は、網膜視床下部路や網膜膝状体路を経て、視交叉上核、膝状体、前被蓋野、中脳上丘に到達する。生体リズムの中枢である視床下部の視交叉上核（SCN）は、直接および間接的に光情報は入力するのである。
本年度は、この光入力の乱れによって起こる障害の一つの「時差ぼけ」に着目して実験した。生体リズム（体内時計）と環境リズム（環境時間）の不整合は、海外旅行時の時差ボケのみならず、フレキシブルな勤労時間の変動が常態となった現代社会では、ふつうにみられる現象である。近年では、週末の睡眠タイミングの後退が原因でも起こる、月曜の体調の悪さも、近年「社会的時差ぼけsocial jetlag」として取り扱われている。このような、ライフスタイルの変動による社会的時差ぼけの常態化が、うつ病などの精神疾患を増大させたり、癌、肥満、高血圧症などの生活習慣病の誘因になるといわれている。そこで、実験動物であるマウスも時差ぼけを起こすのかどうか、まず私たちはそこから検証を始めた。
日周リズムと体内リズムのずれがなぜ起こり、ずれの発生にどのような物質が関わるのか、またなぜ様々な病態を引き起こすのか？ 我々は以前、バソプレシンV1a受容体とV1b受容体の両方をノックアウトすると、完全に「時差ぼけ」が消失することを見つけた。今回、さらに詳細に、この「時差ぼけ消失マウス」をさらに探求するため、バソプレシンに関する神経回路を、部位特異的なノックアウトマウスの手法によって検討した。その結果、SCN内のバソプレシンーV1a受容体系だけでなく、SCNの外にある室傍核バソプレシンー下垂体V1b受容体系が、時差の形成に主要な役割をすることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
不定期に光を浴びることで、生体リズムはリズムの位相を変化させるとともにその振幅を「時差ぼけ」として変動させる。その分子神経機構を解明するため、部位特異的遺伝子改変マウスを用いて検索した。 まず、SCNのバソプレシンーV1a受容体だけを欠損させたマウスでは、時差ぼけは半分に軽減された。ただ、この時は、V1a/V1b受容体ダブル欠損マウスのように、完全に時差ぼけが消失することはない。これは、時差ぼけにSCN以外のバソプレシン神経系が存在することを示唆している。そこで、SCNのバソプレシン細胞とは別の室傍核小細胞バソプレシン・下垂体 V1b 受容体系に着目した。この系をノックアウトしたマウスでは、通常よりも倍の速度で再同調した。つまり、ＳＣＮ外の室傍核のバソプレシンによって活性化された下垂体の V1b 受容体も、時差ぼけからの回復に関与することがわかった。さらに、SCNのV1a受容体とともに、室傍核・下垂体のV1b受容体をノックアウトすると、ほぼ完全に時差は消失し、時差ぼけを起こさないことがわかった。すなわち、SCNバソプレシン系と下垂体POMCバソプレシン系の両方が別々に時差に関与していたのである。
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| Strategy for Future Research Activity |
視床下部-下垂体-副腎系（hypothalamic-pituitary-adrenal axis：HPA軸）は、視床下部室傍核からのコルチコトロピン放出因子（Corticotropin-Releasing-Factor）およびバソプレシンの放出、下垂体からのPOMC（ACTH）放出、副腎皮質からのコルチゾールなどのステロイド放出を制御する生体の「ストレス応答」の主要な系である。時差ぼけの病態が、生体リズムの中枢であるＳＣＮだけでなく、ＨＰＡ軸のストレス応答に直接影響するという今回の発見は、リズム異常が睡眠障害、消化管障害などを引き起こす理由を考える上で、非常に興味深い。今後、このマウスの結果が、マーモセットやヒトで起こるかを検証することは、重要な検討課題である。マーモセットやヒトの睡眠の解析は、現在行っているものを、数理解析を含め、さらに延長して解析を進める。各種病態もこれまで以上に、生理学、生化学、数理学を含めた総合的解析に力を入れて、完遂したい。
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| Causes of Carryover |
マーモセットの時差実験が当該年度に終了せず、引き続き次年度に渡って施行する必要が生じたため。時差実験は令和6年４－５月に継続して行い、その解析を6－8月にかけて行う。
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[Journal Article] An intact pituitary vasopressin system is critical for building a robust circadian clock in the suprachiasmatic nucleus.2023
Author(s)
Yamaguchi Y, Maekawa Y, Kabashima K, Mizuno T, Tainaka M, Suzuki T, Dojo K, Tominaga T, Kuroiwa S, Masubuchi S, Doi M, Tominaga K, Kobayashi K, Yamagata S, Itoi K, Abe M, Schwartz WJ, Sakimura K, Okamura H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 120
Pages: e2308489120
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The effect of nonrestorative sleep on incident hypertension 1-2 years later among middle-aged Hispanics/Latinos.2023
Author(s)
Saitoh K, Yoshiike T, Kaneko Y, Utsumi T, Matsui K, Nagao K, Kawamura A, Otsuki R, Otsuka Y, Aritake-Okada S, Kaneita Y, Kadotani H, Kuriyama K, Suzuki M.
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Journal Title
BMC Public Health.
Volume: 23
Pages: 1456
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transdiagnostic association between subjective insomnia and depressive symptoms in major psychiatric disorders.2023
Author(s)
Nakajima S, Kaneko Y, Fujii N, Kizuki J, Saitoh K, Nagao K, Kawamura A, Yoshiike T, Kadotani H, Yamada N, Uchiyama M, Kuriyama K, Suzuki M.
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Journal Title
Front Psychiatry.
Volume: 14
Pages: 1114945
DOI
Peer Reviewed
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