Design, synthesis, and utilization of molecular probes for exploring the PROTAC-specific mechanism of targeted protein degradation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K19117
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: Kanoh Naoki 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40317293)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Keywords: 標的タンパク質分解誘導薬 / PROTAC / 分子プローブ

Outline of Final Research Achievements

The mode of action of proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) has been solely explained according to the protein degradation mechanism via a ubiquitin-proteasome system. However, recent studies indicated that PROTAC-induced protein degradation included additional mechanisms specific to a PROTAC utilized. To clarify such as-yet-unknown PROTAC-specific mechanisms and cellular behaviors of the factors involved in PROTAC-induced target protein degradation, we designed and synthesized PROTAC fluorescent probes, turn-on fluorescent probes, and photoaffinity probes based on our originally developed trivalent PROTAC synthesis technology.

Free Research Field

ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PROTACは、世界中の製薬会社・ベンチャー企業による開発・臨床試験が進行している新しい薬のモダリティである。一方、その基本概念実証に関する最初の論文報告からまだ20年ほどしか経っていないため、未だよく分かっていないことも多く、中分子であるPROTACの標的部位および細胞内への移行性に関する情報も十分ではない。本研究で創製された複数のPROTACプローブは、基礎科学の観点から、PROTAC特有のタンパク質分解誘導機構や、細胞内でのPROTACおよびタンパク質分解誘導に関わる重要因子の挙動を探索・解明するために有用であり、本研究から得られた情報はタンパク質分解誘導薬の社会実装に大きく役立つ。