2022 Fiscal Year Research-status Report
Establishment of a novel methodology for estimating pharmacological target occupancy and therapeutic dosage in Phase I clinical trials for drug development.
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22K19388
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| Research Institution | Josai International University |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 城西国際大学, イノベーションベース, 特別栄誉教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
土谷 聡耀 城西国際大学, イノベーションベース, 客員特定研究員 (00975401)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 生理学的薬物速度論(PBPK)モデル / 非線形薬物動態 / 標的介在性薬物動態(TMDD) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生理学的薬物速度論(PBPK)モデルに薬理標的への結合過程を追加することで、低分子医薬品の薬物動態と薬効を正確に予測する新たな手法の確立を目指す。以下のように研究を進めている。 Target Mediated Drug Disposition（TMDD）を示す低分子薬としてボセンタン(BOS)、テルミサルタン（TLM）、ワルファリン(WAR)、複数のアンジオテンシンII酵素阻害剤（ACEIs）について解析している。BOS, TLM, ACEIsはほぼ全臓器の血管内皮細胞に、WARは肝臓実質細胞内のみに薬理標的蛋白が存在する。これら化合物のPBPKモデルは、文献から入手可能な in silico、in vitro、および臨床PKデータに基づいて構築した。青木康憲博士（現、アストラゼネカ社（スエーデン））と共同で開発したCluster Gauss Newton Method (CGNM)は、in vivo 臨床データを基にtop-downあるいはmiddle-out 解析を行い薬物動態パラメータや薬理標的結合パラメータを算出可能な方法である。CGNMを使用して、広い投与量範囲にわたって非線形PKプロファイルを示す論文データにあてはめ計算を行うことによりパラメータを最適化した。BOS, WARについては、血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットのみで、in vivo 薬理標的占有率の時間推移を記述できた。低用量からの薬物動態データを含めると、薬理標的結合関連パラメータの推測性が上昇することもわかった。TLMについても、同様に解析を進め、薬物動態の非線形性が、肝臓取り込みトランスポータ OATP1B3 の飽和のみならず、受容体であるアンジオテンシンII受容体結合の飽和も少なくとも一部、非線形薬物動態に関わることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TMDDは高親和性の薬理標的と相互作用することが多い生物製剤 (抗体医薬品など) ではよく知られているが、低分子薬物の薬物動態パラメータに薬理標的結合が影響を与える必要条件や、どのような臨床試験デザインが標的結合の影響を評価するのに適切かといったことが不明であった。このギャップを埋めることができれば、新薬候補化合物の薬物動態、薬効を正確に予測するための重要な情報を提供でき、意思決定プロセスを支援することで、医薬品開発における失敗率を低減できると考えられる。
この方針のもとに、BOS, WARについて解析を加えたところ、薬理的標的の発現量が十分に大きいこと、また非特異的結合の少ないことが必要条件であることが示された。また、臨床試験デザインとして、標的結合が飽和するフリー濃度（Kd）より充分低い濃度を示す投与量が最低２つあることが望ましいことが示された。TLMについても、CGNMを用いることによりTMDDの関与を実証することができた。これらのことを考慮すると、“おおむね順調に進展している” と結論することができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後さらに ACE およびsteroid 5α reductase (5αR)が標的蛋白となる薬物を用いて以下の解析を加える予定である。
(1)ACE阻害剤（ACEIs）: 血漿中濃度推移から標的蛋白ACEの占有率を予測することの可能性が予備的な検討により cilazapril において示された。さらに、trandolaprilでは、活性代謝物 trandolaprilat のACEへの結合の飽和による非線形薬物動態が本化合物の非線形動態の原因になりえることが示唆された。ACE には膜結合型と溶解型が存在するため、これらの比率を考慮した解析をＣＧＮＭで行うことにより最終的な結論を導きたいと考えている。
(2)5α-R 阻害剤： Finasteride (FIN)（(5aR2選択的阻害), dutasteride (DUT)（5aR1/2の両酵素を阻害）の両化合物において非線形薬物動態が示されている。これら阻害剤の特徴として、標的蛋白質と結合した後に蛋白質の分解に導くことがあげられる。従って、標的蛋白質の生合成と分解を組み入れたモデル解析が必要になる。この酵素は、内因性のステロイド（Dihydrotestosterone（DHT））の生合成を阻害するために、DHT は本酵素活性の良いバイオマーカーになることが知られている。非線形PK及び酵素阻害からの遅い回復過程を定量的に説明するPBPK-PDモデルを構築することを試みている。未知パラメータの数が大量になるために、CGNMを用いても解析が容易でなく、種々の試行錯誤を繰り返している。
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| Causes of Carryover |
これまで行ってきた“血中薬物動態プロファイルのみに基づいて最適化されたパラメータセットでも、in vivo 薬理標的占有率（RO）の時間推移を記述できた”ことを実証するためには、内因性バイオマーカーの変化によりROを推定する方法が考えられる。BOSを種々の量、投与した時の循環血中エンドセリンー１（ET-1）が測定されている。TLMにおいても、種々の投与量における血圧の効果作用が測定されPK-PD解析がなされている。また、種々の5αR阻害剤投与において、バイオマーカーであるDHT濃度の時間推移が測定されている。ACEIs の投与量依存的に、循環血漿中ACE 活性が測定されており、これはcirculating中の溶解型ACE活性を反映するものと考えられる。
これら種々のバイオマーカーのデータを用いることにより、TMDD解析のみにより得られたROの薬物投与量依存性、時間推移による変動が妥当なものであるかを示すことが必須であると考えており、次年度使用額を使いたいと考えている。
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Research Products
(2 results)
