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2023 Fiscal Year Research-status Report

糖鎖を基軸とした未病の制御機構の解明に向けて

Research Project

Project/Area Number 22K19392
Research InstitutionKobe Pharmaceutical University

Principal Investigator

北川 裕之  神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Keywordsコンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / 加齢性変化 / タウタンパク質 / 未病 / タウオリゴマー
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)の病理所見として、タウタンパク質のコンフォーメーション変化を経て形成される凝集体による神経原線維変化がある。神経原線維変化が脳の広範囲に拡大することがADの認知機能低下と相関することが知られているが、これは異常タウタンパク質のオリゴマーが凝集核となり細胞間を伝搬することがADの病態を制御すると考えられている。タウオリゴマーの細胞間伝搬には、細胞表面や細胞外に存在するプロテオグリカンに付加したグリコサミノグリカン(GAG)鎖が関与する可能性が示唆されているため、GAGによるタウタンパク質の凝集、およびタウオリゴマーの細胞間伝播の分子機構について調べた。まず、GAG、特にコンドロイチン硫酸に着目し、タウオリゴマーがコンドロイチン硫酸の硫酸化パターン依存的に結合性を示すかどうかについて in vitro のアッセイ系を用いて調べた結果、硫酸化されていないコンドロイチンに対してより高い結合性を示し、4位が硫酸化されたコンドロイチン硫酸あるいはヘパリンにも結合性を示した。コンドロイチン硫酸の硫酸化を遺伝子レベルで制御しタウオリゴマーの細胞内取り込みに与える影響を細胞レベルで調べた結果、マウス神経芽細胞腫由来細胞株(Neuro-2a)において、4位の硫酸化により取り込みは促進し、6位の硫酸化により抑制されることが明らかになった。
以前、タウオパチーモデルマウスにコンドロイチン硫酸に対する抗体(mAb Cat316)を投与すると認知機能の回復が見られ、mAb Cat316によって認識されるコンドロイチン硫酸はコンドロイチンN-アセチルガラクトサミン転移酵素-1(ChGn-1)によって生合成されることを明らかにしている。ChGn-1を発現させたNeuro-2aを用いてタウオリゴマーの細胞内への取り込みを調べた結果、ChGn-1の発現レベルに応じて取り込みが促進された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

タウオリゴマーの取り込みにはLRP1が鍵受容体として機能することが報告されているが、今回実験に用いたマウス神経芽細胞腫由来細胞株(Neuro-2a)におけるコンドロイチン硫酸依存的なタウオリゴマーの取り込みにLRP1は関与しない可能性が示唆され、計画変更を行ったため少し進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

コンドロイチン硫酸依存的なタウオリゴマーの取り込みは既存の受容体を介さないことがわかったため、この機構に関わるプロテオグリカンを新たに同定し、コンドロイチン硫酸によるタウオリゴマーの取り込み機構を明らかにする。

Causes of Carryover

本研究遂行している際に予期せぬ結果が得られ、当初の計画から変更を行ったため、研究期間の延長とともに次年度使用額が生じた。次年度には使用できるものと思われる。

  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] サスカチュワン大学(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      サスカチュワン大学
  • [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan promotes APRIL‐induced tumor cell proliferation2024

    • Author(s)
      Nadanaka Satomi、Koike Toshiyasu、Kitagawa Hiroshi
    • Journal Title

      Proteoglycan Research

      Volume: 2 Pages: e15

    • DOI

      10.1002/pgr2.15

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Proteoglycan inhibition of canonical BMP-dependent cartilage maturation delays endochondral ossification2024

    • Author(s)
      Koosha Elham、Brenna Connor T. A.、Ashique Amir M.、Jain Niteesh、Ovens Katie、Koike Toshiyasu、Kitagawa Hiroshi、Eames B. Frank
    • Journal Title

      Development

      Volume: 151 Pages: dev201716

    • DOI

      10.1242/dev.201716

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Assembly of neuron- and radial glial cell-derived extracellular matrix molecules promotes radial migration of developing cortical neurons2024

    • Author(s)
      Mubuchi Ayumu、Takechi Mina、Nishio Shunsuke、Matsuda Tsukasa、Itoh Yoshifumi、Sato Chihiro、Kitajima Ken、Kitagawa Hiroshi、Miyata Shinji
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 12 Pages: RP92342

    • DOI

      10.7554/eLife.92342.2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Influences of amino-terminal modifications on amyloid fibril formation of human serum amyloid A2023

    • Author(s)
      Tanaka Masafumi、Takarada Toru、Nadanaka Satomi、Kojima Risa、Hosoi Kimiko、Machiba Yuki、Kitagawa Hiroshi、Yamada Toshiyuki
    • Journal Title

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      Volume: 742 Pages: 109615~109615

    • DOI

      10.1016/j.abb.2023.109615

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 神経系におけるグリコサミノグリカンの役割2024

    • Author(s)
      北川裕之
    • Organizer
      1st Glycoscience Frontier Seminar
    • Invited
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸AはWnt3a-β-cateninおよびp53シグナル伝達を介した骨芽細胞分化を制御する2024

    • Author(s)
      小池敏靖、灘中里美、北川裕之
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] コンドロイチン6-O-硫酸基転移酵素-1欠損マウスにおけるミクログリアの解析2024

    • Author(s)
      播川友海、近藤綾子、小池敏靖、灘中里美、北川裕之
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] コンドロイチン6-O-硫酸基転移酵素-1欠損マウスにおけるパルブアルブミン陽性細胞とペリニューロナルネットの解析2024

    • Author(s)
      近藤綾子、播川友海、小池敏靖、灘中里美、北川裕之
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
  • [Presentation] Sulfated Glycosaminoglycans-Studies in Diversity2023

    • Author(s)
      Hiroshi Kitagawa
    • Organizer
      26th International Symposium on Glycoconjugates (Glyco26)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] プロテオグリカンの機能を制御するグリコサミノグリカンの修飾を制御する仕組み2023

    • Author(s)
      北川裕之
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] Chondroitin Sulfate Controls the Invasive Property of the Triple-Negative Breast Cancer Cell Lines, BT-549 and MDA-MB-231 Cells2023

    • Author(s)
      Satomi Nadanaka, Jun-ichi Tamura, Hiroshi Kitagawa
    • Organizer
      26th International Symposium on Glycoconjugates (Glyco26)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] FAM20C変異によるコンドロイチン硫酸の硫酸化構造変化が骨硬化症の発症に繋がる2023

    • Author(s)
      小池敏靖、三上雅久、田村純一、北川裕之
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸の加齢性構造変化と骨格筋可塑性における役割2023

    • Author(s)
      三上雅久、北川裕之
    • Organizer
      第42回日本糖質学会年会
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸の硫酸化構造変化による骨硬化症の発症2023

    • Author(s)
      小池敏靖、三上雅久、田村純一、北川裕之
    • Organizer
      第42回日本糖質学会年会
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸-Eの神経突起伸長作用に関与する新たな受容体分子の同定2023

    • Author(s)
      久保坂沙彩、徳田夏月、山下樹生、志田美春、三上雅久、北川裕之
    • Organizer
      第73回日本薬学会関西支部大会
  • [Book] Glycosignals in Cancer Molecular Assembly and Recognition, Second Edition2023

    • Author(s)
      Satomi Nadanaka and Hiroshi Kitagawa
    • Total Pages
      238
    • Publisher
      Springer
    • ISBN
      978-981-19-7731-2
  • [Remarks] 神戸薬科大学 生化学研究室

    • URL

      http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/

URL: 

Published: 2024-12-25  

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