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2022 Fiscal Year Research-status Report

Development of novel therapeutics against emerging infectious diseases by targeting blood–brain barrier

Research Project

Project/Area Number 22K19394
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

諫田 泰成  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 坡下 真大  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (20613384)
Project Period (FY) 2022-06-30 – 2024-03-31
Keywords新型コロナウイルス / 血液脳関門 / 脳毛細血管内皮細胞 / バリアー機能 / ヒトiPS細胞
Outline of Annual Research Achievements

現在、世界中で猛威を奮っている新型コロナウイルス感染症を引き起こすSARS-CoV-2は重篤な肺炎を引き起こすだけでなく、重症化時に様々な神経症状を引き起こすことが知られており、long COVID-19と呼ばれるような長期症状が懸念されている。しかしながら、中枢神経系にウイルスが感染するメカニズムはあまり明らかになっていない。
そこで本研究では、中枢神経系におけるSARS-CoV-2の感染メカニズムを明らかにするため、ヒトiPS細胞から作製した脳毛細血管内皮細胞を用いて、ウイルス感染が成立するのかを調べた。まず、数種類の変異ウイルスを用いて感染実験をおこなった結果、いずれもウイルスが効率よく感染することを見出した。次に、阻害剤などを用いて感染メカニズムを調べたところ、脳毛細血管内皮細胞に発現しているウイルス受容体ACE2を介することを明らかにした。さらに、経上皮電気抵抗(TEER)測定によりバリアー機能に対する影響を調べたところ、ウイルス感染により有意に低下することを明らかにした。そのシグナル伝達経路を明らかにするために、現在、脳毛細血管内皮細胞のRNAを用いて次世代シークエンス解析を実施しており、詳細にパスウエイ解析を進めている。
以上により、振興感染症における技術基盤を確立することが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳毛細血管内皮細胞にSARS-CoV-2が感染し、経上皮電気抵抗(TEER)によるバリアー機能が低下することを見い出しており、順調に研究が進展している。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、次世代シークエンスによる遺伝子解析データを詳細に解析し、ウイルス感染の標のシグナル経路を探索する。また、ウイルス感染による脳毛細血管内皮細胞のバリアー機能低下や炎症に対して、効果のある化合物を検討する予定である。

Causes of Carryover

購入予定の試薬が輸入となり、年度内の納品が困難になったため。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] TRPC3-Nox2 Protein Complex Formation Increases the Risk of SARS-CoV-2 Spike Protein-Induced Cardiomyocyte Dysfunction through ACE2 Upregulation.2022

    • Author(s)
      Kato Y, Nishiyama K, Man Lee J, Ibuki Y, Imai Y, Noda T, Kamiya N, Kusakabe T, Kanda Y, Nishida M.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 102

    • DOI

      10.3390/ijms24010102

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SARS-CoV-2 induces barrier damage and inflammatory responses in the human iPSC-derived intestinal epithelium2022

    • Author(s)
      Yamada S, Noda T, Okabe K, Yanagida S, Nishida M, Kanda Y.
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 149 Pages: 139-146

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.04.010

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Drug repurposing for the treatment of COVID-192022

    • Author(s)
      Kato Y, Nishiyama K, Nishimura A, Noda T, Okabe K, Kusakabe T, Kanda Y, Nishida M.
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 149 Pages: 108-114

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.04.007

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] hiPSC-derived neural cells for chemical toxicity evaluation2023

    • Author(s)
      Yasunari Kanda
    • Organizer
      Inaugural International Scientific Conference of the SAAT- SL
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] パンデミックの不確実性と創薬2023

    • Author(s)
      諫田泰成
    • Organizer
      第35回 自然科学研究機構シンポジウム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Current status and future challenge of developmental neurotoxicity2022

    • Author(s)
      Yasunari Kanda
    • Organizer
      3rd Asian Congress for Alterative to Animal Experiment
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of SARS-CoV-2 infection model using human iPSC2022

    • Author(s)
      Yasunari Kanda
    • Organizer
      The 21st International Congress of the European Society of Toxicology In Vitro
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Current status and future perspectives of toxicity testing using stem cell-derived 3D models2022

    • Author(s)
      Yasunari Kanda
    • Organizer
      ICT2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of SARS-CoV-2 infection model using human iPSC-derived cardiomyocytes2022

    • Author(s)
      Satsuka A, Yamada S, Yanagida S, Hayashi S, Asakura H, Nishida M.
    • Organizer
      24th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] COVID-19の病態メカニズムに基づく創薬への展開2022

    • Author(s)
      諫田泰成, 西田基宏
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] ヒト iPS 細胞由来分化細胞を用いた SARS-CoV-2 感染モデルの開発2022

    • Author(s)
      諫田泰成
    • Organizer
      第49回日本毒性学会学術年会
  • [Presentation] ヒトiPS細胞由来小腸上皮細胞を用いたSARS-CoV-2感染モデルの開発2022

    • Author(s)
      山田茂, 野田隆政, 岡部かおり, 柳田翔太, 西田基宏, 諫田泰成
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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