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2023 Fiscal Year Research-status Report

Elucidation of aging phenomenom based on the assessment of tRNA aminoacylation.

Research Project

Project/Area Number 22K19414
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

木村 友則  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (00631300)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塚本 悠介  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 特任研究員 (60838944)
Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
KeywordstRNA / アミノ酸 / キラリティ / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

生命現象は、ゲノムDNA情報から産生される多種多様なタンパク質の働きによって維持されている。タンパク質は、ゲノム情報のコピーであるメッセンジャーRNA(mRNA)を鋳型として、トランスファーRNA(転移RNA、tRNA)により運搬されたアミノ酸により、産生(翻訳)される。tRNAはアミノアシル化という反応によりアミノ酸が付加(チャージ)される。アミノ酸には光学異性体が存在するが、最近、ごく少量のD-アミノ酸が生体に存在することが分かってきた。
翻訳因子として重要なtRNAは、安定した翻訳環境を維持するために、チャージを一定レベルで維持していると考えられてきた。しかし近年、栄養ストレスや成長条件により、tRNAのチャージが様々な動態を示し、翻訳を始めとした生命現象に影響を与えるダイナミックな分子であることが明らかとなってきた。tRNAのチャージ率は生物学的に重要なパラメーターである。アミノ酸などの栄養不足の状態に対する適応力が低下した老化現象や、tRNAの様々な異常が報告されている難病等、様々な疾患とも深い関連がある。また、アミノ酸のキラリティがどのようにtRNAを始め細胞内のシグナルにも影響すると考えられてきたが、研究は進んでいなかった。
本研究開発において、我々はtRNAのチャージ率(アミノアシル化率)を網羅的に評価する手法や、ある特定のtRNAのチャージ率を簡便に測定する手法を開発する。そしてこれらの手法を活用し、tRNAチャージ率が老化や難病においてどのように変動し病態に関連するか生物学的意義について検討している。さらに、光学異性体のD-アミノ酸が細胞に及ぼす生理機能がtRNAにどのように影響を与えるかも検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

初年度に開発したtRNAのチャージ率を簡便に測定する方法(Tsukamoto Y, Kimura T. i-tRAP (individual tRNA acylation PCR): A convenient method for selective quantification of tRNA charging. RNA 2022)を利用することで、tRNA(Gln)のチャージ率が細胞内のグルタミン濃度を反映すること、そして、tRNA(Gln)のチャージ率低下を視点としてGCN2キナーゼの活性化、UBCの発現上昇を介して、tRNA(Gln)のチャージ率を維持する機構があることを解明した (Tsukamoto Y, Kimura T: GCN2 kinase-mediated upregulation of ubiquitin C maintains intracellular glutamine level and tRNAGln(CUG) charging under amino acid starvation. FEBS Lett, 2023 10.1002/1873-3468.14628.) tRNAのチャージ率は細胞内の栄養状態を反映し、老化に関連する細胞内シグナルの重要な開始拠点であることが判明した。
また、老化との重要性が判明してきた細胞内代謝リズムをD-アミノ酸の視点から追加検討多。これにより新たに、概日リズムを整えて体調を良くするD-アミノ酸の発見した。生活習慣病治療への期待が持たれる。

Strategy for Future Research Activity

開発した手法を活用し、疾患モデルにおけるtRNAチャージ率の変化について評価する。また、tRNAの研究を通じて判明して老化との関連が示された細胞内の代謝制御について、光学異性体のD-アミノ酸が及ぼす影響を評価し、その機序を追加検討する。

Causes of Carryover

tRNAの研究が進み、想定より早い段階で論文を2報報告することができた。今回発見した代謝経路についての検討をさらに追加する準備と計画の立案に時間がかかったため、研究実施を最終年に実施することにした。

  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 10 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Development of a three-dimensional HPLC system for the determination of serine, threonine and allo-threonine enantiomers in the plasma of patients with chronic kidney disease2024

    • Author(s)
      Oyaide Mai、Ishii Chiharu、Akita Takeyuki、Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Mizui Masayuki、Mita Masashi、Ide Tomomi、Isaka Yoshitaka、Hamase Kenji
    • Journal Title

      Journal of Chromatography A

      Volume: 1719 Pages: 464739~464739

    • DOI

      10.1016/j.chroma.2024.464739

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluation of Individual Variation of d-Amino Acids in Human Plasma by a Two-Dimensional LC-MS/MS System and Application to the Early Diagnosis of Chronic Kidney Disease2024

    • Author(s)
      Ishii Chiharu、Akita Takeyuki、Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Mita Masashi、Ide Tomomi、Isaka Yoshitaka、Hamase Kenji
    • Journal Title

      Analytical Chemistry

      Volume: 96 Pages: 4876~4883

    • DOI

      10.1021/acs.analchem.3c05309

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GCN2-kinase‐mediated upregulation of ubiquitin C maintains intracellular glutamine level and tRNA Gln(CUG) charging under amino acid starvation2023

    • Author(s)
      Tsukamoto Yusuke、Nakamura Yumi、Hirata Makoto、Okuzaki Daisuke、Sakate Ryuichi、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 597 Pages: 1638~1650

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14628

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] d-Alanine Affects the Circadian Clock to Regulate Glucose Metabolism in the Kidney2023

    • Author(s)
      Sakai Shinsuke、Tanaka Youichi、Tsukamoto Yusuke、Kimura-Ohba Shihoko、Hesaka Atsushi、Hamase Kenji、Hsieh Chin-Ling、Kawakami Eiryo、Ono Hiraku、Yokote Kotaro、Yoshino Mitsuaki、Okuzaki Daisuke、Matsumura Hiroyo、Fukushima Atsuko、Mita Masashi、Nakane Maiko、Doi Masao、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Kidney360

      Volume: 5 Pages: 237~251

    • DOI

      10.34067/KID.0000000000000345

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] D-Asparagine is an Ideal Endogenous Molecule for Measuring the Glomerular Filtration Rate2023

    • Author(s)
      Taniguchi Ayumu、Kawamura Masataka、Sakai Shinsuke、Kimura-Ohba Shihoko、Tanaka Yoko、Fukae Shota、Tanaka Ryo、Nakazawa Shigeaki、Yamanaka Kazuaki、Horio Masaru、Takahara Shiro、Nonomura Norio、Isaka Yoshitaka、Imamura Ryoichi、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Kidney International Reports

      Volume: 8 Pages: 1192~1200

    • DOI

      10.1016/j.ekir.2023.03.009

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel in silico scaffold-hopping method for drug repositioning in rare and intractable diseases2023

    • Author(s)
      Tanabe Mao、Sakate Ryuichi、Nakabayashi Jun、Tsumura Kyosuke、Ohira Shino、Iwato Kaoru、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-023-46648-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] d-Serine as a sensor and effector of the kidney2023

    • Author(s)
      Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 27 Pages: 891~900

    • DOI

      10.1007/s10157-023-02384-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] d-Alanine as a biomarker and a therapeutic option for severe influenza virus infection and COVID-192023

    • Author(s)
      Kimura-Ohba Shihoko、Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Yasutomi Yasuhiro、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

      Volume: 1869 Pages: 166584~166584

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166584

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Blood levels of d-amino acids reflect the clinical course of COVID-192023

    • Author(s)
      Kimura-Ohba Shihoko、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Tanaka Yoko、Sakai Shinsuke、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 34 Pages: 101452~101452

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2023.101452

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Profiling of kidney involvement in systemic lupus erythematosus by deep learning using the National Database of Designated Incurable Diseases of Japan2023

    • Author(s)
      Kimura Tomonori、Ikeuchi Hidekazu、Yoshino Mitsuaki、Sakate Ryuichi、Maruyama Shoichi、Narita Ichiei、Hiromura Keiju
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 27 Pages: 519~527

    • DOI

      10.1007/s10157-023-02337-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 難治性腎疾患におけるリバーストランスレーショナル研究のupdateと今後の展望について2023

    • Author(s)
      木村友則
    • Organizer
      第46回 IgA腎症研究会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 難治性腎疾患に対する今後の展開について2023

    • Author(s)
      木村友則
    • Organizer
      第66回 日本腎臓学会学術総会 イブニングセミナー1
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 生物学的および生理学的プロセスを感知するRNAの測定方法2022

    • Inventor(s)
      木村友則、塚本悠介
    • Industrial Property Rights Holder
      木村友則、塚本悠介
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2022/020851

URL: 

Published: 2024-12-25  

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