2023 Fiscal Year Annual Research Report
アバタセプト抵抗性「しつこい」記憶T細胞を除去する方法の探索
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22K19446
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / ヘルパーT細胞 / 免疫治療 / メモリーT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IL-17産生性ヘルパーT細胞 (Th17)は、生体内で長期間生存し、これが免疫疾患の治療抵抗性および治療後再発の一因であると考えられている。Ｔ細胞の副刺激阻害薬であるアバタセプトが、Th17依存性自己免疫性皮膚炎の発症を抑制するにもかかわらず、治療後のマウスには、Th17の一部が「しつこく生存」している事に着目し、この解析を行った。
昨年までに、無治療マウスにおいてはIL-7レセプター陰性のエフェクター様Th17が観察されたが、治療群ではほとんど見られない事、治療群ではIL-7レセプター陽性のメモリー様Th17が残存する事を見出していた。この、メモリー様Th17を治療マウスから単離し、新たな野生型マウスに移植したところ、このレシピエントには新たにエフェクター様Th17が観察された。すなわち、アバタセプト抵抗性のメモリー様Th17は、エフェクター細胞への分化能を有する事が示された。メモリー様、およびエフェクター様細胞の遺伝子発現比較を行ったところ、メモリー様Th17細胞はアルデヒド脱水素酵素（ALDH）遺伝子を特徴的に発現していることがわかった。昨年までに行った、無治療群、治療群由来のRNA-シークエンス比較においても、治療マウス由来細胞はALDHを多く発現しており、メモリー様Th17細胞における特有の生存機構にALDH活性が関わる事が示唆された。先の慢性皮膚炎モデルマウスにおいて、ALDH2阻害剤であるシアナミドを経口投与すると、IL-７レセプター陽性、および陰性細胞の両者が有意に阻害され、この効果はアバタセプトとの併用治療で増強した。以上の結果から、Th17にはアバタセプト治療に関係なく生存するメモリー様形質を示す「しつこい」亜集団が存在し、この集団に特有な生存機構が存在すること、これをターゲットとする新規治療法の可能性が示された。以上の結果を論文報告した。
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