2023 Fiscal Year Annual Research Report
Role of precancerous cells as components of the tumor microenvironment
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22K19450
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80508309)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Keywords | NRF2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の多くは、長い年月をかけてDNA変異を蓄積することで形成される。この過程では、様々なクローン(前がん細胞)が生み出される。従来、前がん細胞 は、がん細胞形成の単なる途中経過としか捉えられておらず、それ以外の役割は考慮されてこなかった。そこで本研究では、がんモデルマウスを用いて、前がん細胞が周囲の細胞(正常細胞およびがん細胞)に与える影響を検証することを目的とした。最終年度はおもにNRF2変異体発現食道扁平上皮がんモデルマウスを用いた解析を行った。食道がんや肺がんなどの20-30%において、転写因子NRF2の恒常的な活性化がみられる。NRF2活性化を伴う食道がんの形成機構を明らかにする目的で、食道上皮の一部の細胞で、ヒト食道がん由来NRF2-L30F変異タンパク質を発現させることで、NRF2を活性化したマウスを作製した。その結果、KEAP1欠失とNRF2変異体発現のいずれの場合もNRF2活性化は引き起こされるものの、KEAP1欠失は扁平上皮細胞は時間と共に消失してくのに対して、NRF2変異体発現はNRF2活性化扁平上皮細胞が生存し維持されることが明らかになった。この結果は、扁平上皮細胞の生存には、KEAP1変異とは異なり、NRF2変異によるNRF2活性化が有利にはたらくことを意味している。また、p53変異体発現マウスと交配して、複合マウスを作製した結果、NRF2変異体発現マウスにおいて、食道の筋粘膜下に浸潤した食道扁平上がん様異形細胞が出現することが明らかとなった。以上の研究成果は、扁平上皮がんにおいてNRF2変異が多く発生する理由を説明するものであると考えられる。
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Research Products
(8 results)
