2022 Fiscal Year Research-status Report
Spatiotemporal T-cell differentiation dynamics in the tumor "peripheral" environment
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22K19459
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
冨樫 庸介 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宝田 剛志 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30377428)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含むがん免疫療法が臨床応用されたが、その効果は満足のいくものではない。T細胞の長期メモリー誘導・ミトコンドリア代謝・酸化的リン酸化がICIの長期奏効に重要で免疫老化がそれを妨げるとされているが、詳細は不明である。ICIは腫瘍局所で抑制されているがんを直接攻撃する腫瘍特異的疲弊T細胞を活性化して効果を発揮している治療であるため、腫瘍細胞と直接対峙する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が本態解明には重要である。さらに我々はTILに加え、腫瘍「周辺」環境の抗腫瘍免疫応答での重要性に注目し、ヒト検体でシングルセルシークエンスを行ったところ、腫瘍「周辺」環境では免疫老化を防ぐ分子が高発現し、ミトコンドリア機能が保たれ、非老化状態が保たれていることが示唆され、そのようなT細胞は効率的にメモリー誘導され、ICIの長期効果に関わる可能性が考えられた。そこで、同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリアに注目し、腫瘍「周辺」環境での老化や疲弊などのT細胞分化に関して、臨床検体や独自のマウスモデルを用いて明らかにする目的で本研究を行った。
まず、JurkatといったT細胞株や末梢血T細胞、患者由来TILに先行研究で同定した2つの遺伝子を強制発現し評価したところ、T細胞の活性化が明らかに上昇した。ミトコンドリア異常に関しては患者由来TILで比較し、ミトコンドリア異常TILのほうが明らかに老化マーカーが上昇し活性化やメモリー形成が障害されていた。またin vivoで腫瘍を移植したところTILでのミトコンドリア異常も見られた。現在、時空間的な解析のための新たなマウスの実験に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In vitroの検証はほぼ終了し、マウスの作成を開始しているためおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たなモデルのマウスを作成し実験を開始する予定である。またミトコンドリア異常に関しては腫瘍周辺環境への影響も見られたため、シングルセルシークエンスも追加で行うことを考慮する。臨床検体についても今後解析予定である。
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| Causes of Carryover |
予定以上に早くin vitroの実験が進みマウスの段階まで到達できた。翌年度はin vivoの実験を主に行い、想定以上にミトコンドリア異常が近傍周辺環境へは波及していたため、シングルセルシークエンスを検討している。
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[Presentation] 腫瘍微小環境における制御性T細胞に特徴的な代謝学的チェックポイントの同定(Identification of a distinctive metabolic checkpoint of regulatory T cells in the tumor microenvironment)2022
Author(s)
熊谷 尚悟, 小山 正平, 板橋 耕太, 冨樫 庸介, 吉田 達哉, 石井 源一郎, 河津 正人, 山崎 直也, 坪井 正博, 谷田部 恭, 木下 敬弘, 土井 俊彦, 設楽 絋平, 間野 博行, 西川 博嘉
Organizer
第81回日本癌学会学術総会
Invited
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[Presentation] B細胞性リンパ腫におけるPD-L2の生物学的機能と調節機序の解析(Dissecting biological function and regulation of PD-L2 in B-cell lymphoma)2022
Author(s)
新垣 清登, 古屋 淳史, 湯淺 光博, 斎藤 優樹, 田畑 真梨子, Marni McClure, 片山 琴絵, 冨樫 庸介, 井元 清哉, 木暮 泰寛, 片岡 圭亮
Organizer
第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
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