2022 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the role of oncometabolite in the resistance mechanism of molecular targeted therapy
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22K19473
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | metabolite / KRAS / 耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的治療薬耐性とオンコメタボライトの関連について、EGFR、ALK、KRAS変異肺がんを対象に検討した。まず、ヒトの液性因子がどのように耐性に影響を与えるかを検討するため、患者由来のがん性胸水をそれぞれの変異細胞株に添加したところ、EGFR、ALK変異腫瘍では阻害薬の感受性に影響を与えなかったが、KRAS阻害薬では阻害薬の耐性化を認めた。胸水にはメタボライトのみならずサイトカインなどのタンパクも含まれる。しかしながら、胸水よりメタボライトのみを抽出し、細胞株に添加したところ阻害薬の耐性化を認めたことから、胸水中のメタボライトがKRAS阻害薬の耐性に関与すると考えられた。胸水中のオンコメタボライトを同定するためメタボローム解析を行ったところ、複数のメタボライトが検出された。このうち、代表的なものを3種類選択し、細胞株に添加したところ、１種類について阻害薬の耐性化を認めた。メタボライトを産生している細胞種を特定するため、がん細胞株、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連線維芽細胞などの腫瘍およびその微小環境に存在する細胞種について、産生されるメタボライトを測定し、候補となる細胞種を特定した。同定された細胞種とがん細胞株を共培養したところ、阻害薬の耐性化が認められ、この細胞種が阻害薬の耐性化に関与していると考えられた。さらに候補となったメタボライトは腫瘍細胞からも放出されており、オートクライン、パラクラインの両者の影響が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
現時点で候補となるオンコメタボライトが同定てきており、in vitroにおいてがん細胞の阻害薬耐性に関与することが確認できていることから、当初の計画より順調に進捗していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度、候補となるオンコメタボライトが同定出来た。腫瘍細胞および腫瘍の周囲細胞の両者からオンコメタボライトが放出されていたことから、オンコメタボライトが腫瘍の周囲細胞に与える影響についても評価する予定である。また、in vitroでは確認できているオンコメタボライトが阻害薬の耐性化に果たす役割がin vivoでも再現できるか、マウスモデルを用いて評価する予定である。
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| Causes of Carryover |
メタボローム解析に基づくオンコメタボライトの同定が順調に進んだため、当初予定していた頻回なメタボローム解析を行わずにすんだ。一方で、次年度は動物モデルを用いた検証を行うことから、マウスや阻害薬などの費用、およびメタボローム解析の費用が当初の想定以上に掛かることが予想され、翌年度分に振り分けることとした。
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Research Products
(1 results)
