自閉スペクトラム症における異常伸長リピート翻訳の病的意義

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K19492
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森 康治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40775318)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2025-03-31
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / ゲノム脆弱部位 / RAN翻訳 / リピート翻訳

Outline of Annual Research Achievements

自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーションや対人的相互反応の困難さ、特定の運動や会話の反復、固執やこだわりなどを主徴としており、こうした特性 は発達早期から存在する。そのため自閉スペクトラム症は通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる 例が約3割で報告されている。さらに、かつて小児期崩壊性障害と呼ばれた経過不良の一群についても現在の診断基準(DSM-5)では自閉スペクトラム症に内包さ れている。このような見地から自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高いと考えた。最近、自閉スペクト ラム症に関連する異常伸長核酸リピートが新たに見出された。同定された自閉症リピートは、次世代シークエンサーの性能およびin silicoでのゲノム解析技術 の限界から解析が進んでこなかった「ゲノム脆弱部位」と呼ばれる不安定で多型が多い領域に高頻度に見出されている。本年度は認知症患者を中心として大阪大学精神医学教室に蓄積されている患者由来DNA検体からリピートの検出を行ったところ、臨床的に自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出された。現在患者由来組織も活用しながら当該リピート伸長におけるリピート翻訳の機序や病態との関連について解析を進めている。また他の自閉スペクトラム症関連リピートについても解析をはじめており、リピート翻訳産物の同定およびリピート翻訳産物が本来の遺伝子産物の発現に与える影響についても検証を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りに進展しているため。

Strategy for Future Research Activity

上記のリピート伸長におけるリピート翻訳の病的意義をまとめて論文発表する。並行して現在解析中のもう一つの自閉スペクトラム症関連リピートおいても自閉スペクトラム症病態における意義についての解析を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA (2024)
  • Author(s): Uozumi Ryota、Mori Kohji、Gotoh Shiho、Miyamoto Tesshin、Kondo Shizuko、Yamashita Tomoko、Kawabe Yuya、Tagami Shinji、Akamine Shoshin、Ikeda Manabu
  • Journal Title: iScience Volume: 27 Pages: 109303～109303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • Author(s): Gotoh Shiho、Mori Kohji、Fujino Yuzo、Kawabe Yuya、Yamashita Tomoko、Omi Tsubasa、Nagata Kenichi、Tagami Shinji、Nagai Yoshitaka、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 300 Pages: 105703～105703
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105703
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aspects of degradation and translation of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Gotoh Shiho、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 166 Pages: 156～171
  • DOI: 10.1111/jnc.15847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A heterozygous splicing variant IVS9-7A>T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Shigenobu Kazue、Beck Goichi、Uozumi Ryota、Satake Yuto、Suzuki Maki、Kondo Shizuko、Gotoh Shiho、Yonenobu Yuki、Kawai Makiko、Suzuki Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Mochizuki Hideki、Murayama Shigeo、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01629-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ANALYSIS OF THE GGC REPEAT LENGTH OF THE NOTCH2NLC GENE RESPONSIBLE FOR NEURONAL INTRANUCLEAR INCLUSION DISEASE IN A JAPANESE PSYCHIATRIC DEMENTIA COHORT (2024)
  • Author(s): Miyamoto T, Mori K, Akamine S, Uozumi R, Gotoh S, Kondo S, Umeda S, Satake Y, Suehiro T, Kanemoto H, Yoshiyama K, Morihara T, Ikeda M
  • Organizer: AD/PD2024, March 5-9, 2024, Lisbon, Portugal
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 阪大精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2023)
  • Author(s): 宮本哲愼, 森康治, 魚住亮太, 後藤志帆, 近藤志都子, 赤嶺祥真, 佐竹祐人, 佐藤俊介, 鐘本英輝, 吉山顕次, 池田学
  • Organizer: 第42回日本認知症学会 2023.11.24 奈良市