2022 Fiscal Year Research-status Report
Development of Mitochondria-Targeted Theranostic Agents for Cancer-Specific Glutaminolysis
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22K19504
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
小林 正和 金沢大学, 保健学系, 教授 (30444235)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水谷 明日香 金沢大学, 保健学系, 助教 (00828452)
国嶋 崇隆 金沢大学, 薬学系, 教授 (10214975)
西井 龍一 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 分子イメージング診断治療研究部, グループリーダー (60463212)
川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | 核医学 / がん / グルタミノリシス / 分子イメージング / セラノティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん細胞におけるグルタミノリシス経路の可視化とミトコンドリアDNA標的治療法の確立を目指し、当該経路で特異的に亢進するアミノ酸トランスポーターASCT2とグルタミナーゼ (GLS)に高親和性を有する新規核医学セラノスティクス薬剤を開発することを目的とした。がん細胞では、「ワールブルク効果」と呼ばれる解糖系の代謝亢進が起きていることは古くから知られているが、糖代謝と関連の深いアミノ酸代謝にも劇的な代謝亢進が起こることが明らかになった。特に、がんに特異的なアミノ酸代謝として、「グルタミノリシス」が注目されているがんのグルタミノリシスとは、ASCT2によって細胞内に取り込まれたグルタミンがミトコンドリア内の代謝酵素GLSによってグルタミン酸に変換後、乳酸に分解される経路である。GLSが特異的に亢進するがん細胞において、抗酸化作用をもたらすグルタチオンが大量生成し、抗がん剤に対する薬剤耐性化が引き起こされるため、グルタミンからGLSによるグルタミン酸への移行量を正確に可視化できれば、がん細胞の薬剤耐性化が観察できる可能性が高いと期待した。
このような背景の中、2022年度には、ASCT2とGLSの両者に親和性を有する化合物を見出すため、ASCT2とGLSが発現しているがん細胞において、[3H]glutamineと既知のASCT2やGLSの基質・阻害剤等の化合物を使用し、ASCT2やGLSに対する各薬剤の親和性を評価した。その結果、ある一定レベルの親和性を有する2つの化合物の同定に至った。2023年度には、これらをリード化合物とし、研究分担者の協力の下、放射性ハロゲン標識体の標識原料を合成する予定である。加えて、これらの標識原料に対して、放射性ヨウ素標識体の合成及び評価を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の準備にも時間がかかったが、当初の目標通り、2022年度はがんのグルタミノリシス経路を可視化を期待した化合物の同定に成功したため、2023年度は放射性ハロゲン標識体開発のための標識原料の合成と、放射性ヨウ素標識体の開発を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度は放射性ハロゲン標識体開発のための標識原料の合成と、放射性ヨウ素標識体の開発を行う予定である。
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[Journal Article] A single high-dose irradiation changes accumulation of methotrexate and gene expression levels of SLC and ABC transporters in cancer cells2023
Author(s)
Sato K, Seki T, Mizutani A, Muranaka Y, Hirota S, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K, Kobayashi M.
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: 13
Pages: 1069321
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Biological Distribution after Oral Administration of Radioiodine-Labeled Acetaminophen to Estimate Gastrointestinal Absorption Function via OATPs, OATs, and/or MRPs2023
Author(s)
Sato K, Mizutani A, Muranaka Y, Yao J, Kobayashi M, Yamazaki K, Nishii R, Nishi K, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K.
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Journal Title
Pharmaceutics
Volume: 15
Pages: 497～497
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evaluation of L-Alanine Metabolism in Bacteria and Whole-Body Distribution with Bacterial Infection Model Mice2023
Author(s)
Muranaka Y, Matsue M, Mizutani A, Kobayashi M, Sato K, Kondo A, Nishiyama Y, Ohata S, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Shikano N, Okamoto S, Kawai K.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 24
Pages: 4775～4775
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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