2023 Fiscal Year Research-status Report
Catalytic medicine via Trans-BBB cytosolic antibody targeting conformational disorders
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22K19510
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | 抗体医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究のAPP過剰発現ADモデルマウス（Tg2576）で立証した血液脳関門通過型細胞内抗体の先制医療効果を、APP過剰発現自体に由来する課題を克服し、かつヒト病態を忠実に反映するAPPノックインマウス（APP-KI）でも再現することができたことを受けて、アルツハイマー病における臨床応用を見据え、その普遍的な抗体作用機序解明を目指し本研究に着手した。
2022年度は両マウスの脳病理や生化学的解析結果の比較検証から、Tg2576で認められた触媒抗体活性が、APP-KIでは認められず、抗体による記憶障害発症予防を実現しているAD発症病態修飾機序がTg2576とAPP-KIでは異なる可能性が見出された。
2023年度はこの相違の原因を究明する中で、その発症病態抑制の本態が、抑制性神経細胞を舞台としたケミカルシャペロン活性を有する抗体のオートファジー機能維持にある傍証が得られてきた。本効果発現には、血液脳関門通過と細胞膜透過（37℃から4℃の両者で証明されたEnergy-dependent pathway and Energy-independent pathway (direct translocation)の両機能を併せ持つ抗体での細胞内Aβオリゴマー制御が強く関連していると想定され、従来想定されていた神経細胞外Aβオリゴマーでなく、真の治療標的は神経細胞内Aβオリゴマーであるとのパラダイムシフトに相当する知見として重要と考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
APP過剰発現マウス（Tg2576）とAPPノックインマウス（APP-KI）ではAD発症病態が異なることが明らかとなり、ヒト病態を忠実に反映する後者での本研究から、ADの真の治療標的は神経細胞外でなく、神経細胞内Aβオリゴマーとの新知見取得に至っている。この知見のさらなる継続的解析が必須である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初計画していた2年間での研究の中では予測し得なかった新規AD病態発症機序を見出すに至り、１年間の追加実験施行のため、期間延長申請のもとその継続的解明を図ることで、AD新規医療構築を図る。
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| Causes of Carryover |
①次年度使用が生じた理由：2年計画で遂行していた本研究成果として、予測し得なかった新規AD病態発症機序を見出すことができた。その検証に向け、さらなる追加実験施行が必要となり、1年間の期間延長申請を行った。
②その次年度使用分に対する使用計画：
この追加延長期間内で新たに見出した細胞内生理的環境回帰機序をモデルマウス脳の生化学的・病理的解析と海馬スライスや培養スライス標本実験で実証し、AD新規医療構築とその臨床応用に向けた傍証取得を目指す。
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